[發明專利]5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺、其鹽和用途

有效

• 申請號: 201180034077.5
• 申請日: 2011-07-08
• 公開（公告）號: CN102985090A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: U·T·福瑞斯泰迪特
• 申請（專利權）人: 泰華制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 劉粉寶

1.一種組合物，其包含具有以下結構的化合物：

所述化合物的量按所述組合物的組合重量計是大于3ppm到小于90wt%；以及載體。

2.一種醫藥組合物，其包含以下的混合物：

a）拉喹莫德（laquinimod）或其醫藥學上可接受的鹽；

b）至少一種醫藥學上可接受的載體；以及

c）具有以下結構的化合物：

其以按所述化合物和拉喹莫德的組合重量計小于0.1%的量存在。

3.根據權利要求2所述的醫藥組合物，其中所述化合物以按所述化合物和拉喹莫德的組合重量計小于3ppm的量存在。

4.如權利要求3所述的醫藥組合物，其中所述化合物以按所述化合物和拉喹莫德的組合重量計小于2ppm的量存在。

5.根據權利要求2到4中任一權利要求所述的醫藥組合物，其呈片劑形式。

6.一種制備根據權利要求2到5中任一權利要求所述的醫藥組合物的工藝，所述工藝包含：

a）獲得一批拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽；

b）利用裝置測定存在于所述批次的拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽中的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及

c）僅在所述批次經測定具有按重量計小于0.10%的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺時，才使用所述批次制備所述醫藥組合物。

7.一種制造經驗證批次的醫藥組合物用于分發的工藝，所述醫藥組合物含有拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽和至少一種醫藥學上可接受的載體，所述工藝包含：

a）獲得一批所述醫藥組合物；

b）利用裝置測定所述批次的樣品中5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的總量；以及

c）僅在所述批次的樣品經測定含有，按重量計，相對于拉喹莫德和5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的組合重量小于0.1%的5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺時，才驗證所述批次用于分發。

8.一種制造拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含：

a）獲得一批N-乙基苯胺；

b）利用裝置測定所述批次的N-乙基苯胺中苯胺的總量；以及

c）僅在所述批次的N-乙基苯胺經測定具有按重量計小于0.5%苯胺時，才使用所述批次的N-乙基苯胺制備拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽。

9.一種制造拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含：

a）獲得一批N-乙基苯胺；

b）通過從所述批次的N-乙基苯胺分離苯胺來純化所述批次的N-乙基苯胺；以及

c）使用來自步驟b）的所述經純化批次的N-乙基苯胺制備拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽。

10.一種制造拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽的工藝，所述工藝包含：

a）獲得一批含有按重量計小于0.5%苯胺的N-乙基苯胺；以及

b）使用所述批次的N-乙基苯胺制備拉喹莫德或其醫藥學上可接受的鹽。

11.一種制備5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺的工藝，所述工藝包含：

a）使5-氯-1,2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸甲酯與苯胺在適合的條件下反應；以及

b）從所述反應獲得5-氯-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲酰胺。

12.根據權利要求11所述的工藝，其中所述反應步驟在庚烷與辛烷的混合物中進行。