[發明專利]含有他克莫司的水包油型乳狀組合物

無效

• 申請號: 201180032406.2
• 申請日: 2011-07-22
• 公開（公告）號: CN102985087A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 伊原干人;上田義則
• 申請（專利權）人: 丸寶株式會社
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61K9/107;A61K47/14
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 蔣亭

技術領域

本發明涉及含有他克莫司而成的水包油型(O/W)乳狀組合物。

背景技術

已知他克莫司外用劑對特應性皮炎具有優良的治療效果，目前，作為使用了油性基質的油性軟膏劑，市售有0.1％普特皮(Protopic)(注冊商標)軟膏及適合小兒使用的0.03％普特皮(注冊商標)軟膏。但是，油性軟膏劑在具有優良的皮膚保護作用等優點的另一面，在皮膚涂布時發粘，使用感差，因此患者、醫務人員希望有使用感更佳的乳狀外用劑。

乳狀外用劑使用將油和水用乳化劑乳化而成的乳劑性基質制得。但是，由于他克莫司對水不穩定，因此，在使用乳劑性基質時，存在以下問題：與使用油性基質的情況相比，他克莫司的殘存率降低，在技術上難以維持有效性(皮內濃度)。

針對于此，以往就嘗試了乳狀醫藥組合物的制備(參照專利文獻1)，但現狀是使用感、制劑中的他克莫司的穩定性和經皮吸收性均優良的乳狀醫藥組合物還沒有上市。

因此，現在仍然對于以他克莫司為主藥的外用劑存在以下希望，即，為使用感良好的乳狀組合物，而且該組合物能夠使制劑中的主藥穩定性良好，進而使皮膚中的他克莫司濃度為最佳范圍。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特表2000-513739號公報

發明內容

發明要解決的問題

因此，本發明的課題在于提供一種含有他克莫司的醫藥組合物，其為使用感優良的乳狀的外用劑，且制劑中的他克莫司的穩定性(主藥殘存率)高，進而可以在應用部位達到所希望的經皮吸收性。

用于解決問題的手段

為了解決上述課題，本發明人對于既對他克莫司的溶解性優良又可以穩定保持他克莫司的油劑(以下，也稱為溶解劑)反復進行了研究，結果發現，將他克莫司溶解于混合特定的溶解劑而成的油劑中，制備將其作為內相(油相)的水包油型組合物，從而可以有效解決上述課題，由此完成了本發明。

即，本發明為水包油型的乳狀組合物，其特征在于，上述組合物的pH值為4～7，其含有：(A)他克莫司、其制劑學上允許的鹽或其制劑學上允許的溶劑合物，(B)將(a)中鏈脂肪酸甘油三酯和(b)水楊酸乙二醇酯及/或癸二酸二異丙酯混合而成的油劑，(C)HLB值為12以上的乳化劑；以及(D)親水性高分子。

本發明所述的乳狀組合物是內相為油相的水包油型，油相中含有作為主藥的他克莫司、其鹽或其溶劑合物(以下，代表這些物質而稱為他克莫司)，因此可以減少主藥與水相(外相)的接觸，可以穩定地保持對水不穩定的他克莫司。另外，通過組合使用(a)中鏈脂肪酸甘油三酯和(b)水楊酸乙二醇酯及/或癸二酸二異丙酯作為該油相，可以得到他克莫司的溶解性、制劑中的他克莫司的穩定性、他克莫司的經皮吸收性均優良的水包油型(O/W型)的乳狀組合物。

另外，通過使用HLB值為12以上的乳化劑及親水性高分子，可以達到優良的分散性，通過使pH值為4～7，可以穩定保持他克莫司。

發明效果

根據本發明，能夠提供可以穩定保持制劑中的他克莫司、可以發揮優良的藥效、并且使用感優良(發粘感小)的乳狀組合物。

附圖說明

圖1是表示與他克莫司相關的體外皮膚透過性試驗的結果的圖表(人皮膚中)。

圖2是表示與他克莫司相關的體外皮膚透過性試驗的結果的圖表(人角質層中)。

圖3是表示使用了小鼠接觸性皮膚炎模型的藥效試驗的結果的圖表。

圖4示出流變計的譜圖(示例)。

具體實施方式

本申請涉及的乳狀組合物優選含有他克莫司0.01～0.3重量％。如果他克莫司的含量低于0.01重量％，則缺乏有效性，如果超過0.3重量％，則有可能威脅到安全性。

作為他克莫司的制藥學上允許的鹽，可以使用無毒的醫藥上允許的慣用的鹽。作為這樣的鹽，可舉出例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、胺鹽(三乙基胺鹽、N-芐基-N-甲基胺鹽等)之類的與無機堿或有機堿形成的鹽。

作為他克莫司在制藥學上允許的溶劑合物，可舉出例如水合物及乙醇鹽(ethanolate)。