[發明專利]用于不含防腐劑的非粘性前列腺素類溶液的聚合物給藥系統

有效

• 申請號: 201180032001.9
• 申請日: 2011-06-28
• 公開（公告）號: CN102958509A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 法布里斯·梅爾切爾
• 申請（專利權）人: 泰阿實驗室
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/14;A61K31/557;A61K49/00
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司 11018
• 代理人: 康泉;王珍仙

技術領域

本申請涉及滴眼劑或眼用溶液，其中的有效成分包括至少一種前列腺素，所述溶液不包含抗菌劑，特別是季銨型抗菌劑（如苯扎氯銨[BAK]）。

更具體地，在本發明的正文中，已經開發出一種聚合物給藥系統以允許前列腺素溶液與包含BAK的溶液一樣有效，但不具有毒物學和過敏反應方面的缺點。

背景技術

前列腺素為已知的以滴眼劑形式對人類或動物局部給藥的用于治療青光眼的有效成分。該配方的通常劑量為每眼每天一滴，應了解前列腺素還可與第二抗青光眼藥物，例如β-受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑或α-腎上腺素能激動劑，結合使用。

前列腺素的第一個缺點為它們不是水溶性的，這就意味著在將其加入滴眼劑溶液前需要溶解步驟。

此外，對配方設計師的另一個限制為提出一種在室溫下隨時間保持化學穩定的眼用溶液，在實際應用中保持化學穩定的時間為18至24個月。所述眼用溶液的另一個所需特性為它應與用于儲存該溶液的包裝保持穩定，尤其是塑料包裝，如低密度聚乙烯（LDPE）。

可能提出的最后一個限制是避免眼用溶液被抗菌劑污染，尤其是在多劑量包裝中。然而，該問題可通過使用單劑量單元包裝或用于該目的的專用系統（例如或系統）來解決。

因此，至今市場上的多數前列腺素類眼用溶液包含防腐劑，該防腐劑除了其抗菌性質外，還保證了有效成分的溶解性以及部分保證其穩定性。該產品的一個實例為Pfizer以商標銷售的產品，其中結合了拉坦前列腺素(latanoprost)和0.02wt%的BAK。應指出，即使存在BAK，該滴眼劑在室溫下仍不穩定并必須在約5℃的溫度下冷藏。此外，Allergan公司以商標銷售的滴眼劑，結合了比馬前列腺素(bimatoprost)和0.005wt%的BAK。

然而，由于耐藥性問題，很多文獻不鼓勵在眼科的長期治療中，尤其是青光眼的情況下，使用抗菌性防腐劑，特別是BAK（關于這個問題，參見“The?New?Class?of?Ophthalmic?Agents:Here’s?how?to?choose?the?right?prostaglandin?for?the?each?patient”,J.James?Thimons,O.D.,F.A.A.O.-Optometric?Management,2002年5月）。

因此現在公認抗微生物性防腐劑在長期使用中具有毒性，以至于今天存在這樣的趨勢，即通過在滴眼劑中盡量降低它們的濃度，或者更理想地將它們從配方中完全去除，來限制其使用。

該問題在文件WO97/29752中被顧及，例如，其中公開了使用型的非離子藥劑代替BAK。在所提出的配方中，BAK的含量被限制為0.01wt%，EL的濃度為0.05wt%。可以在市場上見到由Alcon銷售的名為的產品，其結合了曲伏前列腺素(Travoprost)、BAK和

還提出將聚山梨醇酯80(polysorbate80)加入眼用溶液以部分降低BAK的濃度，這種情況例如為由Novartis以商標銷售的產品，其中將烏諾前列酮(unoprostone)與基于溶液0.015wt%的BAK和聚山梨醇酯80的混合物結合。

另一方面，文件US2004/0082660描述了不含BAK但包含拉坦前列腺素和聚山梨醇酯80的混合物的眼用溶液。

因此，本發明需要解決的問題為開發一種至少符合以下條件的前列腺素類配方：

-其不包含抗菌性防腐劑；

-其在溶液中在室溫下隨時間保持穩定（至少18至24個月）；

-其與通常用于儲存該配方的塑料包裝相容，特別是LDPE包裝；

-其在實際應用中在降低眼內壓（IOP）方面與包含BAK基質的產品一樣有效。

另一個目的為提出一種能有效流動以使用例如“注射-填充-密封”（單劑量單元）的無菌包裝技術進行包裝的配方。

發明內容

申請人開發了一種新型給藥系統，使前列腺素與報告包含BAK的前列腺素一樣有效。

BAK，以及更普遍的季銨分子，除了其防腐劑的作用外，具有所謂的“肥皂”效應，其提供有效成分分子對眼部組織更大的滲透性，但另一方面它們具有毒性作用（刺激、眼睛干澀、發炎等）。因此本發明開發的給藥系統使用不同的作用機理提供了同樣的滲透性和活性。在任何情況下，該給藥系統都不具有傳統的BAK型防腐劑的缺點。

更準確地，本發明涉及一種眼用溶液，包括：

-至少一種前列腺素；

-增溶劑；

-卡波姆型膠凝劑；