[發明專利]用于妊娠性高血壓和先兆子癇的預后和風險評估的標志物

無效

• 申請號: 201180030104.1
• 申請日: 2011-06-17
• 公開（公告）號: CN103109192A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 布魯諾·達博萊特;蓋亞尼·德米爾吉安
• 申請（專利權）人: 塞尚公司
• 主分類號: G01N33/74
• 分類號: G01N33/74
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 張穎;謝麗娜

技術領域

本發明屬于臨床診斷學領域。具體而言，本發明涉及通過測定標志物的水平而對孕婦中發展出妊娠性高血壓和/或先兆子癇進行預測和風險評估。

背景技術

高血壓是妊娠期間遇到的最常見的醫療問題，使2-3%的妊娠復雜化。正如國家高血壓教育項目之妊娠高血壓工作組（National?High?Blood?Pressure?Education?Program?Working?Group?on?High?Blood?Pressure?in?Pregnancy）所推薦的，妊娠期間的高血壓疾病被分為4類：1）慢性高血壓，2）先兆子癇-子癇，3）先兆子癇加慢性高血壓，以及4）妊娠期或妊娠性高血壓（在妊娠后半期鑒定的妊娠短暫性高血壓或慢性高血壓）。慢性高血壓被定義為在妊娠前或懷胎20周之前，血壓超過140/90mmHg。在婦女妊娠期間首次鑒定到高血壓而且她懷胎不足20周的時候，血壓升高通常表示慢性高血壓。相反，在懷胎20周后新發的血壓讀數升高要求考慮并排除先兆子癇。先兆子癇以高達所有妊娠的5%、首次妊娠的10%以及有慢性高血壓史的婦女的20-25%的比率發生。妊娠時的高血壓疾病可能造成母體和胎兒的發病率，并且它們仍然是母體死亡率的主要來源。

妊娠期高血壓所指的高血壓出現在妊娠后半部分（懷胎>20周），沒有任何其它先兆子癇的特征，并且隨后是產后血壓正常化。在起初表現出明顯的妊娠期高血壓的婦女中，約三分之一發展出先兆子癇綜合征。正因為如此，應該密切觀察這些患者這方面的進展。妊娠期高血壓的病理生理學是未知的，但在沒有先兆子癇的特征的情況下，母體和胎兒的結果一般是正常的。但是，妊娠期高血壓可能是以后生命中慢性高血壓的先兆。

先兆子癇是妊娠中的多系統疾病，其特征在于先前血壓正常的婦女在懷胎20周后發展出的新發高血壓（收縮壓和舒張壓分別≥140和90mmHg）以及蛋白尿（在24小時的尿液收集中蛋白排泄≥300mg，或者浸量尺≥2+）（Magee等2008.J?Obstet?Gynecol?Canada?30(3）Suppl?J.S1-S48）。取決于全身的參與情況，幾種其它癥狀例如水腫、止血障礙、腎功能或肝功能衰竭、和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高和低血小板計數）也使臨床現象復雜化。先兆子癇可以具有早發型（在懷胎34周前開始）或晚發型（在懷胎34周后開始）。而且，先兆子癇可以表現出輕度或重度癥狀（收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥110mmHg，蛋白尿>5g/24小時，少尿，神經系統癥狀，其它臨床癥狀如肝功能紊亂、血小板減少<100000mm³、HELLP綜合征），并且在最嚴重的情況下可以發展成為子癇。此外，它可以僅表現為母體疾病而具有合適的胎兒生長，或者可以將其自身表現為生長受限的胎兒（子宮內生長受限（RJGR））或者突然的胎兒窘迫。先兆子癇在極端的孕產婦年齡（<18歲或>35歲）中更常見。在大于35歲的婦女中慢性高血壓和其它共病性醫學疾病的患病率增加可以解釋大齡孕婦中先兆子癇的頻率增高。

盡管尚未清楚了解先兆子癇確切的病理生理機制，但先兆子癇主要是一種胎盤功能障礙疾病，導致伴隨有血管痙攣的內皮功能障礙綜合征。在大部分情況下，病理學證據顯示出胎盤功能不全和相關異常例如彌漫性胎盤血栓形成、炎性胎盤蛻膜血管病變和/或異常滋養層細胞入侵子宮內膜。這支持異常的胎盤發育或來自彌漫性微血栓形成的胎盤損害是該疾病發展的關鍵。

證據也表明，母體對胎兒/胎盤組織的免疫反應改變可能促成了先兆子癇的發展。

普遍的內皮功能障礙可表現為母體綜合征、胎兒綜合征、或兩者。妊娠婦女可能表現出多器官系統，包括中樞神經系統、肝、肺、腎和血液系統的功能障礙。內皮損傷導致病理性毛細血管滲漏，在母體中表現為重量迅速增加、非依賴性水腫（臉或手）、肺水腫、血濃縮、或其組合。病變胎盤也可以經由子宮-胎盤血流量減少而影響胎兒。這種灌注減少在臨床上可以表現為不可靠的胎兒心率測試、對生物物理情況的評分低、羊水過少、或者胎兒生長受限。

迄今為止，盡管有大量的臨床試驗，但還沒有可用于治療或預防先兆子癇的任何治療手段。抗高血壓藥、用于肺成熟的皮質激素或用于防止子癇的硫酸鎂被用來應付（或防止惡化）所述癥狀，因此可以在短期內拖延，從而讓更成熟的胎兒安全分娩。結果，治療先兆子癇的唯一但極端的方法是取出胎盤，在早產的情況下，還有分娩出早產兒的不利后果。因此，有或沒有IUGR的先兆子癇依然是世界范圍內母體和新生兒的發病率和死亡率的主要原因。