[發明專利]前藥組合物、前藥納米粒子及其使用方法

無效

• 申請號: 201180029772.2
• 申請日: 2011-04-15
• 公開（公告）號: CN103096874A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: G.M.蘭扎;D.潘
• 申請（專利權）人: 華盛頓大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;萬雪松

政府權利

本發明在政府支持的國立衛生研究院資助的NS059302和CA119342的獎勵下完成。政府在本發明中享有一定權利。

發明領域

本發明包括前藥組合物、包含一種或多種前藥的納米粒子及其使用方法。

發明背景

具有體外活性的已知活性化合物在體內療法中可以不是易進入的，原因是難以傳遞這些化合物。例如，所述化合物可具有短的體內半衰期，致使該化合物實際上在體內無用。類似地，化合物可在體內不穩定，在生理條件下轉化為無活性化合物，或者作為選擇，化合物可與顯著的毒性相關聯，致使其在體內應用困難。因此，需要傳遞這些活性化合物的方法，既維持化合物在體內的活性，又直接傳遞至想要的靶細胞，避免潛在的毒性。

發明簡述

本發明一個方面包括在體內傳遞化合物至靶細胞的組合物。該組合物包含非脂質體粒子和至少一種前藥。粒子的外表面是包含至少一種前藥的膜，其還包含約100％至約60％磷脂，其中在體內粒子的外表面能夠融合至靶細胞膜的外層(outer?leaflet)，這樣的融合導致前藥從粒子轉移至靶細胞的外層。前藥包含鍵接至磷酸甘油酯的酰基部分的、小于約3000da的化合物，其中該化合物可經由酶裂解從磷酸甘油酯主鏈釋放。前藥基本上保留在粒子的外表面膜中，直至前藥轉移至靶細胞的外層，且前藥還從靶細胞膜的外層進一步轉移至內層(inner?leaflet)，導致化合物在細胞內經由酶可裂解的鍵合的裂解而釋放。

本發明的另一個方面包括體內傳遞化合物至靶細胞的方法。該方法包括給予患者組合物，所述組合物包含在藥學上可接受的載體中的非脂質體粒子和至少一種前藥。粒子的外表面是包含至少一種前藥的膜，其還包含約100％至約60％磷脂，其中在體內粒子的外表面能夠融合至靶細胞膜的外層，這樣的融合導致前藥從粒子轉移至靶細胞的外層。該前藥包含鍵接至磷酸甘油酯的酰基部分的、小于約3000da的化合物，其中該化合物可經由酶裂解從磷酸甘油酯主鏈釋放。前藥基本上保留在粒子的外表面膜中，直至前藥轉移至靶細胞的外層，且前藥還從靶細胞膜的外層轉移至內層，導致化合物在細胞內經由酶可裂解的鍵合的裂解而釋放。

下文更詳細地討論本發明的其他方面和相互作用(iterations)。

參考彩圖

本申請文件包含至少一張彩色照片(photograph?executed?in?color)。將由事務所按需求提供這種帶有彩色照片的專利申請出版物的副本并支付必需的費用。

圖的簡述

圖1描繪用(A)由前藥傳遞的多柔比星和(B)游離多柔比星藥物處理的細胞的光學顯微鏡圖像。

圖2是描繪與未治療的對照組比較的、游離多柔比星藥物和前藥多柔比星對細胞增殖的作用的圖。

圖3是描繪在大鼠基質膠塞(matrigel?plug)模型(n＝2/組)中，對結合到整聯蛋白整聯蛋白-標靶的PFC納米粒子的多柔比星和紫杉醇前藥的血管新生應答的圖。

圖4描繪兩個圖，闡明在兔vx2腫瘤模型(n＝2/組)中(A)與非-前藥紫杉醇對照，于1.5T血管新生增強無顯著性變化，和(B)對摻入整聯蛋白標靶的PFC納米粒子的紫杉醇前藥的血管新生應答。

圖5描繪多柔比星和可用到的功能修飾的位點。

圖6描繪PC-多柔比星共軛結合體(conjugate)1的合成流程。

圖7描繪PC-多柔比星(PC-DXR)候選者-1前藥和前藥的1H?NMR(400MHZ)波譜。

圖8描繪紫杉酚前藥的合成流程。

圖9是描繪PC-紫杉醇(PC-PXTL)前藥對2F2B內皮細胞的抗增殖效應的圖。

圖10描繪順鉑前藥-1的合成流程。

圖11描繪順鉑前藥-2的合成流程。

圖12描繪甲氨蝶呤前藥的合成流程。

圖13描繪硼替佐米(brotezomib)前藥的合成流程。

圖14描繪myc-抑制劑前藥(A)和供選擇的變體(B)的合成流程。

圖15描繪來那度胺前藥的合成流程。

圖16描繪煙曲霉素(又稱夫馬潔林，fumagillin)前藥1(頂部)和煙曲霉素前藥2(底部)的合成流程。