[發明專利]前藥組合物、前藥納米粒子及其使用方法

無效

• 申請號: 201180029772.2
• 申請日: 2011-04-15
• 公開（公告）號: CN103096874A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: G.M.蘭扎;D.潘
• 申請（專利權）人: 華盛頓大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;萬雪松

1.?一種在體內將化合物傳遞至靶細胞的組合物，該組合物包含非脂質體粒子和至少一種前藥，其中

(a)?粒子的外表面是包含至少一種前藥的膜，并且還包含約100%至約60%磷脂，其中在體內粒子的外表面能夠融合至靶細胞膜的外層，這樣的融合導致前藥從粒子轉移至靶細胞的外層，

(b)?所述前藥包括鍵接至磷酸甘油酯的酰基部分的、小于約3000?da的化合物，其中的化合物可經由酶裂解從磷酸甘油酯主鏈釋放，

(c)?所述前藥基本上保留在粒子的外表面膜中，直至將前藥轉移至靶細胞的外層，和

(d)?所述前藥從靶細胞膜外層被進一步轉移至內層，導致在細胞內經由酶可裂解的鍵合的裂解而釋放化合物。

2.?權利要求1的組合物，其中粒子的外表面包含不超過3%的前藥。

3.?權利要求1的組合物，其中的外表面可包含最高至約10%聚山梨醇酯。

4.?權利要求1的組合物，其中不少于約10%的外表面是交聯的。

5.?權利要求1的組合物，其中的外表面還包含歸巢配體。

6.?權利要求5的組合物，其中的外表面不是聚乙二醇化的，除了歸巢配體之外。

7.?權利要求5的組合物，其中的歸巢配體選自抗體、抗體片段、肽、無唾液酸糖蛋白、多糖、核酸、小分子和擬肽。

8.?權利要求1的組合物，其中的化合物鍵接至磷酸甘油酯的sn-2酰基部分。

9.?權利要求8的組合物，其中前藥的酰基部分離丙三醇主鏈?sn-2酯鍵的長度為至少4個碳原子。

10.?權利要求1的組合物，其中的前藥包括選自肽、肽擬似物或類似物、有機金屬復合物、有機分子和核酸或其類似物的化合物。

11.?權利要求1的組合物，其中在體內酶可裂解的鍵合在細胞外基本上不裂解。

12.?權利要求1的組合物，其中的前藥包括選自化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII和XIX的化合物。

13.?權利要求1的組合物，其中的前藥包括選自多柔比星、多西他賽、甲潑尼龍、煙曲霉素或其類似物、喜樹堿或其類似物，以及PDT藥物的化合物。

14.?權利要求1的組合物，其中的前藥包括選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酰絲氨酸的磷酸甘油酯。

15.?權利要求1的組合物，其中的粒子在約10?nm和10微米之間。

16.?權利要求1的組合物，其中的化合物是前藥。

17.?一種在體內將化合物傳遞至靶細胞的方法，該方法包括給予患者組合物，所述組合物包含在藥學上可接受的載體中的非脂質體粒子和至少一種前藥，其中

(a)?粒子的外表面是包含至少一種前藥的膜，其還包含約100%至約60%磷脂，其中粒子的外表面能夠在體內融合至靶細胞膜的外層，這樣的融合導致前藥從粒子轉移至靶細胞的外層，

(b)?所述前藥包括鍵接至磷酸甘油酯的酰基部分的、小于約3000?da的化合物，其中的化合物可經由酶裂解從磷酸甘油酯主鏈釋放，

(c)?所述前藥基本上保留在粒子的外表面膜中，直至將前藥轉移至靶細胞的外層，和

(d)?所述前藥還從靶細胞膜外層轉移至內層，導致化合物經由酶可裂解的鍵合的裂解在細胞內釋放。

18.?權利要求17的方法，其中組合物經靜脈給予。

19.?權利要求17的方法，其中的組合物還包含另外的藥用活性成分。

20.?權利要求17的方法，其中的組合物包含選自化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII和XIX的前藥。