[發(fā)明專利]綴合的凝血因子VIII

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180021888.1
• 申請日: 2011-04-28
• 公開（公告）號(hào): CN102939108A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: W·亨利
• 申請（專利權(quán)）人: 劍橋生物制藥專利有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61P7/04;A61K38/37
• 代理公司: 北京潤平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11283
• 代理人: 王鳳桐;周建秋

1.一種生物相容性聚合物，該生物相容性聚合物通過一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基與FVIII綴合。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物相容性聚合物，其中，所述生物相容性聚合物通過一個(gè)或多個(gè)還原的半胱氨酸二硫鍵與FVIII綴合。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的生物相容性聚合物，其中，所述生物相容性聚合物通過連接基團(tuán)與FVIII綴合，所述連接基團(tuán)橋接在FVIII中形成二硫鍵的兩個(gè)半胱氨酸殘基的硫殘基。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的生物相容性聚合物，其中，所述連接基團(tuán)通過基團(tuán)R¹和所述生物相容性聚合物綴合，R¹是直接的鍵、C_1-10亞烷基、或者可任選取代的芳基或雜芳基。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的生物相容性聚合物，其中，R¹選自苯基、苯甲?；?、萘基、吡啶、吡咯、呋喃、吡喃、咪唑、吡唑、噁唑、噠嗪、嘧啶或嘌呤。

6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任意一項(xiàng)所述的生物相容性聚合物，其中，在FVIII的半胱氨酸殘基之間的原始二硫鍵的兩個(gè)硫原子之間的連接基團(tuán)含有3-碳橋。

7.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任意一項(xiàng)所述的生物相容性聚合物，其中，在FVIII的半胱氨酸殘基之間的原始二硫鍵的兩個(gè)硫原子之間的連接基團(tuán)是(CH₂)₂CHC(O)-。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物與FVIII綴合，其中，綴合物具有如下結(jié)構(gòu)：

其中R¹為取代基，該取代基為直接的鍵、亞烷基(優(yōu)選C_1-10亞烷基)、或可任選取代的芳基或雜芳基；其中所述芳基包括苯基、苯甲?；洼粱黄渲羞m當(dāng)?shù)碾s芳基包括吡啶、吡咯、呋喃、吡喃、咪唑、吡唑、噁唑、噠嗪、嘧啶和嘌呤；其中與聚合物的連接為通過水解不穩(wěn)定的鍵的連接或通過穩(wěn)定的鍵的連接。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的生物相容性聚合物，其中，所述生物相容性聚合物具有大約5-100kDa的分子量。

10.一種藥物組合物，該藥物組合物含有前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的生物相容性聚合物，所述生物相容性聚合物通過一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基與FVIII綴合。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有藥學(xué)上可接受的稀釋劑、佐劑或載體。

12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，所述藥物組合物還含有其他藥物活性劑。

13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物適于腸外給藥。

14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物適于皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射以及靜脈輸注或骨內(nèi)輸注。

15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述藥物組合物以藥水、懸浮液或乳液的形式存在。

16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，與未經(jīng)修飾的FVIII相比，F(xiàn)VIII綴合物具有更長的半衰期。

17.根據(jù)權(quán)利要求10-16中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，與未經(jīng)修飾的FVIII相比，F(xiàn)VIII綴合物具有更高的AUC。

18.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，與未經(jīng)修飾的FVIII相比，F(xiàn)VIII綴合物具有更高的生物利用率。

19.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，與未經(jīng)修飾的FVIII相比，F(xiàn)VIII綴合物具有更低的免疫原性。

20.一種治療凝血病或創(chuàng)傷的方法，該方法包括用權(quán)利要求10-19中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物對有需要的患者進(jìn)行給藥。

21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的治療方法，其中，所述凝血病是血友病A。