[發(fā)明專利]親代謝性谷氨酸鹽受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的多晶型物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201180021801.0
• 申請日: 2011-04-21
• 公開（公告）號: CN102858766A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H.布拉德;S.D.科斯格羅夫
• 申請（專利權(quán)）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/4245;A61P25/22;A61P29/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽的不同結(jié)晶形態(tài)、其制備及其用途。

背景技術(shù)

親代謝性谷氨酸鹽受體(mGluR)由谷氨酸鹽活化，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸活性中具有重要作用，包括神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)變性。

已經(jīng)確定了八個mGluR亞型，其基于基本序列相似性、信號轉(zhuǎn)導連接和藥理特征分成三組。組-I包括mGluR1和mGluR5，其活化磷脂酶C和細胞內(nèi)鈣信號的產(chǎn)生。組-II(mGluR2和mGluR3)和組-III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)mGluR介導腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制和降低環(huán)AMP水平。

在mGluR的神經(jīng)生理作用的闡明中的最新進展已經(jīng)確立了這些受體在急性和慢性神經(jīng)和精神障礙和慢性和急性疼痛障礙的治療中為有希望的藥物靶標。因為mGluR的生理學和病理生理學重要性，需要能夠調(diào)節(jié)mGluR功能的新藥物和化合物。

附圖說明

圖1示出多晶型物A的XRPD結(jié)果。

圖2示出多晶型物A的熔融特征(melting?characteristics)。

圖3示出多晶型物C的XRPD結(jié)果。

圖4示出多晶型物C的熔融特征。

圖5示出多晶型物D的XRPD結(jié)果。

圖6示出多晶型物D的熔融特征。

圖7示出多晶型物E的XRPD結(jié)果。

圖8示出多晶型物F的XRPD結(jié)果。

具體實施方式

7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮可如美國專利申請公開20080306077A1中所述制備，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。美國專利申請公開20080306077A1描述了制備和使用前述化合物的方法。

我們已經(jīng)確定了7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽的三個不同的結(jié)晶形態(tài)，在本申請中確定為多晶型物A、C和D。

我們發(fā)現(xiàn)，7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽的第一多晶型物(在實施例中描述為多晶型物A)可通過本申請所述的方法制備。

因此，本發(fā)明的一個方面提供了制備7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽的多晶型物A的方法。

本發(fā)明的另一方面提供了本申請所述的兩種或更多種多晶型物的組合。

多晶型物(例如，實施例中所示的多晶型物A、C或D)在溶液中時呈現(xiàn)作為親代謝性谷氨酸鹽受體調(diào)節(jié)劑的活性，并且更具體地，呈現(xiàn)作為mGluR2受體增強劑的活性。所述化合物可預期在治療中用作藥物，具體地，用于治療與谷氨酸鹽功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神障礙。

本發(fā)明的另一方面為治療患有本申請討論的任何病癥的受試者的方法，其中將有效量的本申請所述的多晶型物給藥于需要這種治療的患者。

因此，本發(fā)明提供本申請定義的多晶型物，其在本申請所述疾病的治療中使用或用于治療本申請所述的疾病。