[發(fā)明專利]親代謝性谷氨酸鹽受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的多晶型物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201180021801.0
• 申請(qǐng)日: 2011-04-21
• 公開（公告）號(hào): CN102858766A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H.布拉德;S.D.科斯格羅夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/04
• 分類號(hào): C07D413/04;A61K31/4245;A61P25/22;A61P29/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 陳桉

1.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A，其具有圖1中所示的XRPD圖。

2.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A，其中通過XRPD測(cè)量的2-θ、d值和計(jì)數(shù)為：

3.權(quán)利要求2的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A，其中通過XRPD測(cè)量的其它2-θ、d值和計(jì)數(shù)為：

4.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A，和至少一種藥用載體。

5.治療溫血?jiǎng)游锏奶弁吹姆椒ǎ浒ㄒ韵虏襟E：向所述需要這種治療的動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A。

6.治療溫血?jiǎng)游锏慕箲]癥的方法，其包括以下步驟：向所述需要這種治療的動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1、2或3的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A。

7.制備7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A的方法，其包括：

在85-90°C，在攪拌下，將4-{5-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-芐基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶解在10%水/90%1-丁醇中；

緩慢添加甲磺酸并攪拌并將所述混合物在85-90°C維持至少18小時(shí)；

用10體積的1-丁醇緩慢稀釋所述混合物，同時(shí)將所述混合物維持在>82°C；

在攪拌下，將所述混合物冷卻至77-78°C，添加微粒化7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽的晶種，并將溫度維持至75-78°C，保持至少30分鐘；

歷時(shí)至少1.5小時(shí)，將所述混合物緩慢冷卻至13-18°C并在13-18°C維持至少1小時(shí)；

回收所述結(jié)晶產(chǎn)物。

8.通過權(quán)利要求7的方法制備的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物A。

9.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物D，其具有圖5中所示的XRPD圖。

10.7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物D，其中通過XRPD測(cè)量的2-θ、d值和計(jì)數(shù)為：

11.權(quán)利要求2的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物D，其中通過XRPD測(cè)量的其它2-θ、d值和計(jì)數(shù)為：

12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求9、10或11的7-甲基-5-(3-哌嗪-1-基甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基芐基)-2,3-二氫異吲哚-1-酮甲磺酸鹽多晶型物D，和至少一種藥用載體。