[發明專利]用于治療子宮內膜異位癥的釋放芳香化酶抑制劑和孕激素的腸外劑型

有效

• 申請號: 201180017806.6
• 申請日: 2011-03-28
• 公開（公告）號: CN103002873A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: A·帕卡林;R·克瑙斯;H·施米茨;C·塔林;H·朱卡雷恩;H·科羅萊恩
• 申請（專利權）人: 拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/00;A61K31/4196;A61K31/569;A61K45/06;A61P15/18;A61P15/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 王媛;鐘守期

本發明用于治療子宮內膜異位癥（endometriosis），其涉及提供一種腸外劑型（遞送系統），用于以不通過垂體-卵巢-軸（pituitary-ovarian-axis）的負反饋誘導刺激卵巢（不增加會誘導刺激卵泡生長的促性腺激素的分泌）的速率控釋芳香化酶抑制劑（AI），以及以基于已知局部效應（例如，宮頸粘液減少并變稠而損害精子上升；影響子宮內膜和輸卵管蠕動破壞著床和卵子運輸）提供避孕功效的速率控釋孕激素（孕酮/孕激素）。AI與排卵抑制劑量的孕激素的結合，由于內源性雌激素合成被強烈抑制，會導致雌激素缺乏癥（如熱潮紅、骨密度降低）。由于在本發明中使用低劑量（無反調節的AI和無可靠的抑制排卵的孕激素），通過所述結合有效地使患雌激素缺乏癥的風險降到最低。本說明書所記載的劑型優選為聚合物基劑型，其包括至少一個隔室，上述一個或每個隔室包括一個核或一個通過膜包裹的核，所述核和所述膜主要由相同或不同的聚合物組合物組成，其中至少一個隔室包括AI并且至少一個可與包括AI的隔室相同或不同的隔室包括孕激素。所述腸外劑型可為適合在一段較長的時期內以控釋速率遞送治療活性劑的任何劑型（例如陰道環（IVR；術語陰道環和陰道內環在用法上是同義詞）），所述時期可為1周至3個月，優選4至6周，對于宮內節育器（IUD,術語宮內節育器和宮內避孕系統（intrauterine?system）在用法上是同義詞），所述使用時間可為3個月至1年或更長。如上所述優選劑型或為IVR，或為IUD，其提供在作用位點附近在子宮內膜異位病灶處實現額外局部作用的額外優勢。

子宮內膜異位癥為一種慢性疾病，約10%育齡女性會罹患此癥。該病的特點是子宮內膜樣組織存在于子宮腔以外。存在著各種關于子宮內膜異位癥發病機制的理論。可能在多數情況下，其通過倒經（retrogrademenstruation）引發，其中子宮內膜組織通過輸卵管進入腹腔，子宮內膜細胞附著在腹部組織和器官表面形成異常子宮內膜植入物，即子宮內膜異位病灶。該子宮內膜樣組織在月經周期期間可以與正常子宮內膜相同的方式響應激素環境中的改變，使得當雌激素和孕酮濃度改變時，所述組織以與子宮內膜自身相同的方式反應。但是，在患病期間，這些子宮內膜異位病灶會與正常月經周期脫節。子宮內膜植入物在腹部表面（子宮內膜節結）的存在可誘發炎癥反應，后者與神經纖維生長一同可以表現為導致通常與子宮內膜異位癥有關的癥狀的病理生理/解剖學關連，所述癥狀如盆腔疼痛、痛經和性交不適。

目前對于子宮內膜異位癥必要的治療是基于通過垂體-卵巢-軸的中樞抑制來抑制卵巢雌激素的生成（例如釋放促性腺激素的激素類似物（GnRH類似物）、達那唑（danazol），醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone?acetate）、地諾孕素（dienogest）、復合口服避孕藥（COC））。但是，在使用GnRH類似物治療期間，如果沒有添加雌激素治療，抑制卵巢雌激素的生成會導致與雌激素缺乏癥相關的副作用，如熱潮紅和骨質流失為最相關副作用。其他副作用可以包括：短暫的陰道出血、陰道干澀、性欲減退、乳房脹痛、失眠、抑郁、易怒和疲勞、頭痛和皮膚彈性下降。因此，為了減少在GnRH類似物治療期間的這些副作用，建立所謂的反加療法（add-back?regimens），其中將（共軛）雌激素或醋酸炔諾酮（norethisterone?acetate，NETA，部分被代謝為雌二醇）加入GnRH類似物的治療。兩種治療（GnRH類似物+雌激素或GnRH類似物+NETA）以其完全有效劑量使用，其也意味著可能發生這些藥物對應的預期副作用全譜。COC以其自身使用對于治療子宮內膜異位癥也是有效的，并且不需要任何反加療法。

但是，與在反加療法的情況中一樣，外源性雌激素通過COC治療應用于病人，在這種情況中為強雌激素炔雌醇（ethinylestradiol）。在這種情況下，外源性雌激素的使用理論上可以削弱孕激素或GnRH類似物對抗雌激素依賴型疾病子宮內膜異位癥的療效。