[發明專利]治療帕金森氏病和腦多巴胺能神經元的其它病癥的方法

無效

• 申請號: 201180017401.2
• 申請日: 2011-04-01
• 公開（公告）號: CN102821781A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: R·T·巴爾圖斯;J·斯費爾特
• 申請（專利權）人: 賽拉基因公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K38/17;A61K35/54;C12N15/861;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;陸惠中

發明背景

發明領域

本發明一般涉及通過將治療用神經生長因子施用到哺乳動物腦中來治療神經變性疾病諸如帕金森氏病的方法。

發明背景

帕金森氏病是常見的神經變性病癥，臨床特征為運動過慢、僵硬、震顫和步態異常，而病理特征為黑質致密部(黑質)多巴胺神經元的變性和投射到（projection?to）紋狀體(包括殼核)。目前的療法為大部分患者，尤其是處于早期階段的患者提供令人滿意的疾病控制。然而，沒有治療保護免受這些神經元的繼續變性，并且，隨著時間的推移，所有療法均失敗。

例如，慢性左旋多巴治療伴隨有運動并發癥，不能潛在地控制失能特征諸如跌倒和癡呆，而且無法防止疾病發展。Olanow等,Neurology?72:suppl4:S1–S136(2009)。因此，迫切需要提高臨床疾病控制和減緩發展的更有效的治療。

神經營養因子可能提高神經元功能并保護免受神經變性。膠質細胞衍生神經營養因子(GDNF)在體外和帕金森氏病的動物模型中保護多巴胺神經元。Lin等,Science?260:1130-1132(1993)和Gash等,Nature?380:252255(1996)。神經秩蛋白(Neurturin)(NRTN)是天然存在的GDNF的結構和功能類似物(Kotzbauer等,Nature?384:467–470(1996))，其已被證明在年老的猴子中提高多巴胺能活性(Herzog等,Mov?Disord?22:1124–1132(2007))并在帕金森氏病的動物模型中保護多巴胺神經元。Horger等,JNeurosci?18:4929–4937(1998)；Gasmi等,Neurobiol?Dis?27:67–76(2007)；Gasmi等,Mol?Ther?15:62-68(2007)；和Kordower等,Ann?Neurol60:706715(2006)。

然而，神經營養因子作為治療用于神經變性疾病已經被證明極其困難，大部分是由于妨礙將足夠和持續水平的蛋白質靶向遞送到變性的神經元的障礙。隨后的開放性標記試驗的結果顯示將GDNF連續輸注到患有晚期帕金森氏病的患者的殼核中的益處。Gill等,NatMed?9:589–595(2003)和Slevin等,JNeurosurg?102:216222(2005)。然而，這些結果并未在雙盲研究中得到證實，(Nutt等,Neurology60:69-73(2003)和Lang等,Ann?Neurol?59:459–466(2006))，可能是由于營養因子沒有充分分布在目標區域中。Kordower等,Ann?Neurol46:419–424(1999)和Salvatore等,Exp?Neurol?202:497–505(2006)。

然而，蛋白質輸注(protein?infusion)，尤其是基因遞送，具有在一個外科手術中提供治療用蛋白質擴散分布和持久表達的潛力。腺相關2型(AAV2)-神經秩蛋白是已經遺傳改造成表達和分泌神經秩蛋白人基因的載體。Gasmi等,Mol?Ther?15:62–68(2007)。AAV2載體并不誘發炎性反應，已被安全地用于臨床試驗，并且提供持久的轉基因表達。Bankiewicz等,Mol?Ther?14:564–570(2006)。在患有晚期帕金森氏病的患者中雙側趨實體殼核內注射(bilateral?stereotactic?intraputaminal?injection)AAV2-神經秩蛋白的開放性標記、12個月1期試驗顯示，治療是安全的、耐受性良好，并且伴隨運動功能的益處。MarksJr等,Lancet?Neurol7:400–408(2008)。

然而，在2期試驗中治療的療效并沒有充分實現療法的希望，因為就所有主要目標而言，沒有以統計學上顯著的程度超過安慰劑反應。因此，仍然迫切需要針對帕金森氏病的臨床上有效的基因療法。

發明內容

本發明提供臨床有用的系統和方案，將神經生長因子遞送到哺乳動物腦中。本發明尤其用于治療靈長類動物的神經變性狀況，在所述靈長類動物中，根據本發明遞送的神經生長因子刺激神經元生長和神經功能恢復。

在一個方面中，本發明包括將治療用神經生長因子遞送到人對象腦中的目標缺陷型、患病或受損的多巴胺能神經元諸如在帕金森氏病中損傷的那些中的方法。該方法包括直接將神經生長因子、編碼神經生長因子的表達載體遞送或者將含有這種表達載體的供體細胞移植到黑質中，優選還到紋狀體中，以改善響應神經生長因子的缺陷、疾病或損傷。在一個實施方式中，紋狀體遞送是向殼核的至少一個區域中。