[發明專利]吡唑并吡嗪激酶抑制劑

無效

• 申請號: 201180010443.3
• 申請日: 2011-01-26
• 公開（公告）號: CN102869663A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: J-M·吉米內斯;L·塞迪默;D·弗雷斯;G·布蘭克雷;J·C·戴維斯;A·W·米勒
• 申請（專利權）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P37/00;A61P29/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 王貴杰

相關申請的交叉引用

本申請要求2010年01月27日提交的美國臨時申請順序號61/298,665的利益，將該文獻的內容引入本文參考。

發明背景

蛋白激酶構成一大家族在結構上相關的酶，它們負責控制細胞內的多種信號轉導過程(參見Hardie，G和Hanks，S.The?Protein?Kinase?Facts?Book，I?and?II，Academic?Press，San?Diego，CA：1995)。

一般而言，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉移至參與信號傳遞途徑的蛋白質受體而介導細胞內信號傳遞。這些磷酸化事件充當分子開關，其能夠調控或調節靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應于多種細胞外與其他刺激而被激發的。這種刺激的實例包括環境與化學應激反應信號(例如休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素和H₂O₂)、細胞因子(例如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-a)和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可以影響一種或多種細胞應答，涉及細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期存活和調節。

激酶根據它們所磷酸化的底物分類成家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)。已經鑒定了一般相當于這些激酶家族的每一種的序列基序(例如，參見Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB?J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science?1991，253，407-414；Hiles等人，Cell?1992，70，419-429；Kunz等人，Cell?1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO?J?1994，13，2352-2361)。

絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白激酶C-θ(PKC-θ)是在T細胞和骨骼肌中選擇性表達的新的鈣不依賴性PKC亞家族成員。幾方面證據顯示PKC-θ在T細胞活化中具有主要作用。在T細胞的抗原刺激時，PKC-θ、而非其他PKC亞型快速從細胞質易位至T細胞與抗原呈遞細胞(APC)之間的細胞接觸部位，在那里它定位于稱作中心超分子活化簇(cSMAC)的區域中的T細胞受體(TCR)(Monks等人，1997，Nature，385：83-86；Monks等人，1998，Nature，395：82-86)。

已經報道PKC-θ選擇性活化轉錄因子AP-1和NF-κB并且整合TCR和CD28共刺激信號，導致IL-2啟動子中的CD28響應元件(CD28RE)活化(Baier-Bitterlich等人，1996，Mol.Cell.Biol.，16：1842-1850；Coudronniere等人，2000，PNAS，97：3394-3399)。PKC-θ在T細胞CD3/CD28共刺激中的特異性作用突出顯示在研究中，其中激酶-死亡PKC-θ突變體或反義PKC-θ的表達以劑量依賴性方式抑制CD3/CD28共-刺激的NF-κB活化，但不會抑制TNF-α-刺激的NF-κB活化。使用其他PKC亞型不會觀察到這一結果(Lin等人，2000，Mol.Cell.Biol.，20：2933-2940)。據報道PKC-θ與SMAC重組由其N-末端調節結構域介導并且是T細胞活化所必需的，因為超表達的PKC-θ催化片段不會易位并且不能活化NF-κB，而PKC-θ催化結構域-Lck膜結合結構域嵌合體能夠重建信號傳導(Bi等人，2001，Nat.Immunol.，2：556-563)。