[發明專利]用于局部給藥的螺-羥吲哚化合物的藥物組合物及其作為治療劑的用途

有效

• 申請號: 201180010245.7
• 申請日: 2011-02-25
• 公開（公告）號: CN102946859A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 康拉德·斯圖爾特·溫特斯;楊美東;陳海剛
• 申請（專利權）人: 澤農醫藥公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61P25/02;A61K31/407;A61K9/00;A61P25/00;A61P29/00;A61P25/06
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;陰亮

發明領域

本發明涉及用于向哺乳動物、優選向人類局部給藥的藥物組合物，其包含一種或多種藥物可接受的賦形劑和治療有效量的螺-羥吲哚化合物，所述化合物為鈉通道阻滯劑，優選為神經元電壓門控鈉通道拮抗劑。特別地，本發明涉及用于治療通過抑制鈉通道、優選神經元電壓門控鈉通道而改善的疾病或疾病狀態的藥物組合物，所述疾病或疾病狀態例如疼痛，優選例如皰疹后神經痛(PHN)、骨關節炎和持續性術后疼痛。然而，作為本發明的一部分，與疼痛無關的其他神經病學病癥可以同樣被治療，例如改善肌強直和多發性硬化的癥狀。

發明背景

通過抑制(“阻滯”)鈉通道，尤其是神經元電壓門控鈉通道改善的疾病或疾病狀態包括急性和慢性疼痛，特別是神經性疼痛和炎性疼痛。持續性(慢性)神經性疼痛發生在大量臨床疾病狀態中，包括皰疹后神經痛(PHN)、三叉神經痛、痛性糖尿病神經病變(PDN)、腰痛、術后疼痛、化療相關的和HIV感染。慢性神經性疼痛患病率的估計量在地理學范圍內呈現出極大地不同，從美國約11%的人口至下述估計量，即20%的全歐洲成人都患有中度至嚴重的慢性疼痛(參見，例如Hall,G.C.等人,“Primary?Care?Incidence?and?Treatment?of?Four?Neuropathic?Pain?Conditions:A?Descriptive?Study,2002-2005(四種神經性疼痛疾病狀態的主要護理發生率和治療：流行病學研究，2002-2005)”BMC?Fam.Pract.(2008);Vol.9,No.26;和Hardt,J.等人,“Prevalence?of?Chronic?Pain?in?a?Representative?Sample?in?the?United?States?(美國的代表性樣本中慢性疼痛的患病率)”Pain?Medicine(2008),Vol.9,No.7,pp.803-812)。在美國，最常見的慢性神經性疼痛疾病狀態PHN和PDN被認為分別影響1百萬至3百萬人口(參見例如Dworkin,R.H.等人,

“Advances?in?Neuropathic?Pain?Diagnosis,Mechanism,and?Treatment?Recommendations(神經性疼痛診斷、機理和治療建議的進展)”Arch.Neurol.(2003),Vol.60,pp.1524-1534)。

許多藥理學作用劑可用于治療神經性疼痛，包括三環抗抑郁劑、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如加巴噴丁和普瑞巴林)、局部麻醉劑和阿片類藥劑(例如嗎啡)。然而，這些治療在慢性情況下提供了次佳效力和/或具有不可接受的副作用，在僅約50%的患者中報道了神經性疼痛的充足改善(參見例如，Moulin,D.E.,“The?Clinical?Management?of?Neuropathic?Pain(神經性疼痛的臨床管理)”Pain?Res.Manag.(2006),Vol.11(增刊A),pp.30A-36A)。頻繁地，具有三環抗抑郁劑、抗驚厥劑和局部麻醉劑的多藥物治療是改善神經性疼痛所必須的。

貼劑(5%利多卡因)屬于局部(local)和局部(topical)麻醉藥物類并且被認證用于治療PHN。然而，盡管利多卡因可以具有局部作用，但其被全身吸收并且當局部給予時必須非常小心地使用，因為給予過大的表面積能夠導致嚴重的全身毒性和死亡。

(雙氯芬酸鈉凝膠)是局部制劑中的非甾體類抗炎劑(NSAID)。其是用于骨關節炎患者的市售治療選擇。盡管NSAID局部使用的胃腸副作用的風險比NSAID口服使用更低，但這些嚴重的副作用保留了對局部雙氯芬酸的擔憂。此外，對于長期局部雙氯芬酸，目前在某些患者中已經報道了有意義的肝酶升高，迫使在這種患者人群中進行肝中毒的常規監測(參見FDA網站,MedWatch,2009;Volteren凝膠(雙氯芬酸鈉)1%局部凝膠;Safety?Labeling?Changes?Approved?by?FDA?Center?for?Drug?Evaluation?and?Research--September?2009(FDA藥物評價和研究中心認證的安全性標志變化，2009年9月))。