[發明專利]作為抗HCV化合物的4‘-疊氮基-核苷

有效

• 申請號: 201180007367.0
• 申請日: 2011-01-25
• 公開（公告）號: CN102725303A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: H·馬;K·薩爾馬;D·B·史密斯
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07H19/067
• 分類號: C07H19/067;A61K31/7072
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

發明領域

本發明提供了?；暮塑眨涫潜透窝撞《?HCV)RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑的前體藥物。當口服施用時這些化合物從胃腸道被容易地吸收并且在血液中被有效地轉變成原始的核苷。這些前體藥物是RNA依賴性RNA病毒復制的抑制劑，并且可用作HCV?NS5B聚合酶的抑制劑、用作HCV復制的抑制劑以及用于治療哺乳動物的丙型肝炎感染。具體而言，本發明涉及?；泥奏ず塑栈衔锏膽?，當所述核苷被口服施用時其提供改善的藥物吸收。

發明背景

丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的主要原因。(Boyer，N.等，J.Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者有發生肝硬化以及隨后發生肝細胞癌的風險，因此HCV感染是肝移植的主要指征。

HCV已經被分類為黃病毒科病毒家族的成員，該病毒家族包括黃病毒屬、瘟病毒屬和包括丙型肝炎病毒的丙型肝炎病毒屬(hapaceivirus)(Rice，C.M.，黃病毒科：病毒和它們的復制(Flaviviridae：The?viruses?and?their?replication)，Fields?Virology，編輯：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven?Publishers，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種包膜病毒，含有約9.4kb的正義單鏈RNA基因組。該病毒基因組由一個高度保守的5’非翻譯區(UTR)、一個編碼約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和一個短3’UTR組成。

HCV的遺傳學分析已經鑒定了6種主要基因型，其DNA序列的30％以上不同。超過30種亞型已被鑒別。在美國約70％的受感染個體具有1a型和1b型感染。1b型是亞洲最為普遍的亞型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics?in?Liver?Disease?19993：693-716；J.Bukh等，Semin.Liv.Dis.1995?15：41-63)。不幸的是，1型感染比2型或3型基因型更難以治療(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。

病毒結構蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白-E1和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶-被NS2-NS3區編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3區編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特定區域裂解為成熟的肽所必需的。非結構蛋白5(NS5B)的羧基半段含有RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結構蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非結構蛋白5的氨基端半段)的功能依然是未知的。人們認為HCV?RNA基因組編碼的大多數非結構蛋白參與RNA復制。