[發(fā)明專利]抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110462333.2
• 申請(qǐng)日: 2011-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN102579447A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫長山;畢開順;王思玲;徐暉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4965
• 分類號(hào): A61K31/4965;A61K31/496;A61K31/4409;A61K31/133;A61K9/20;A61P31/06
• 代理公司: 沈陽杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是有關(guān)抗結(jié)核藥及其制各工藝的發(fā)明，一種抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結(jié)核最為常見，結(jié)核病既是一種古老的疾病，又是目前全世界所面臨的一個(gè)緊迫的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。二十世紀(jì)九十年代以后，全球結(jié)核病的發(fā)病率迅速回升。國際防癆協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、鏈霉素和氨硫脲這六種藥物列為重要的一線抗結(jié)核藥物。其中鏈霉素一般為注射用。氨硫脲在我國因毒性大，病人耐受性差而早已被淘汰。

利福平為一廣譜抗生素，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性菌和許多革蘭氏陰性菌均有明顯抗菌作用，高濃度時(shí)對(duì)衣原體與病毒也有作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明利福平對(duì)結(jié)核桿菌與非典型的分枝桿菌及麻風(fēng)分枝桿菌均有效。本品對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌作用最強(qiáng)，對(duì)靜止期的結(jié)核桿菌也有殺菌作用，但所需濃度比繁殖期細(xì)菌約高10倍。利福平口服吸收迅速完全，分布于全身各組織，其生物利用度可達(dá)90％～95％，口服常用劑量后，于1～2h達(dá)血藥濃度高峰，血漿t_1/2約為3.5～8h，血漿蛋白結(jié)合率為89％。本品能滲入各種機(jī)體組織與體液(包括腦脊液)中。藥物在肝中經(jīng)肝藥酶代謝，主要代謝物仍具有抗菌活性。體內(nèi)藥物多自膽汁排泄，約18％～30％由尿排泄，60％～65％經(jīng)糞便排泄。存在“肝腸循環(huán)”，故能在體內(nèi)維持較高濃度。本品有肝酶誘導(dǎo)作用，反復(fù)用藥用后，藥物代謝(包括首過效應(yīng))加強(qiáng)，約在2w后，t_1/2縮短為2h。利福平是一線抗結(jié)核藥，對(duì)各種類型的肺結(jié)核，包括初治和復(fù)治病例，均有良好效果，但需與其它1～2種抗結(jié)核藥合用，以提高療效、延緩耐藥菌株產(chǎn)生、縮短療程、減少藥量及減輕不良反應(yīng)。它與異煙肼合用是最有效的初治藥物。對(duì)復(fù)治者由于結(jié)核菌已對(duì)若干老一線藥預(yù)先耐藥，所以常以利福平與鹽酸乙胺丁醇對(duì)吡嗪酰胺等合用。

異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性的抗菌作用，而對(duì)其它細(xì)菌無作用。本品僅對(duì)生長旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用，對(duì)靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。異煙肼易滲入吞噬細(xì)胞，能殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌。因此，異煙肼是能殺滅細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌的全效殺菌劑。異煙肼能分布于全身各組織細(xì)胞與體液中，還能透入細(xì)胞內(nèi)及干酪病灶中，這是該藥的重要特性。異煙肼口服吸收快而完全，生物利用度達(dá)90％，服后1～2h血清藥物濃度可達(dá)高峰，平均半衰期為6h。異煙肼是一線抗結(jié)核藥，是最安全而有效的抗結(jié)核藥，適用于全身各部位各種類型的結(jié)核病，對(duì)滲出性病灶療效最佳。異煙肼治療應(yīng)用必須與其它一線藥合用以避免或延緩耐藥性產(chǎn)生。

吡嗪酰胺僅對(duì)人型結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌活性在體內(nèi)外有較大差異，體外抗菌作用很弱，受pH值的影響很大，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境為酸性，其抗菌作用增強(qiáng)，抑制結(jié)核桿菌所需濃度僅為細(xì)胞外所需濃度的1/10，是半效殺菌藥。在吞噬細(xì)胞的結(jié)核桿菌由于缺氧和pH值低而代謝緩慢，多數(shù)殺菌藥物難以起到作用，但吡嗪酰胺對(duì)此類頑固菌最為有效。吡嗪酰胺的這一特點(diǎn)對(duì)縮短療程和減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)起著至關(guān)重要的作用。吡嗪酰胺口服吸收快，2h達(dá)血藥濃度高峰，t_1/2為9～10h，血漿蛋白給合率約為50％。本品能廣泛分布至全身各組織中，特別在肝、肺、腦脊液中濃度較高，幾乎與血藥濃度相近。本品經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，單次給藥后，24h內(nèi)排出口服量的70％，4％～14％為原形，30％～41％為代謝物，多以吡嗪酸的形式排出。吡嗪酰胺原來僅作為二線藥物謹(jǐn)慎使用。二十世紀(jì)七十年代后，對(duì)比嗪酰胺的評(píng)價(jià)極大提高。現(xiàn)被公認(rèn)為是一線抗結(jié)核藥，是短程化療中不可缺少的重要藥物。因此吡嗪酰胺主要用于對(duì)異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸鈉耐藥或不能耐受其它抗結(jié)核藥的復(fù)治病例。目前在短程化療的三聯(lián)或四聯(lián)強(qiáng)化期給藥方案中，吡嗪酰胺已成為基本藥物之一。