[發(fā)明專利]一種水飛薊素組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110462331.3
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102552358A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫長山;王思玲;徐暉
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué);沈陽藥科大學(xué)(本溪)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K36/28
• 分類號: A61K36/28;A61K31/357;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P1/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種水飛薊素組合物及其制備方法。以該方法加工的從水飛薊中提取的水飛薊素提取物，與純水飛薊素類化合物相比，具有較高的溶解度和溶出度。由本方法制備的水飛薊素產(chǎn)品對于生產(chǎn)具有高溶出度的固體藥物制劑和膳食補(bǔ)充劑具有重要的意義。

背景技術(shù)

水飛薊果實(shí)中含有水飛薊素的幾個同分異構(gòu)體成份，它們的結(jié)構(gòu)通式為C₂₅H₂₂O₁₁，主要包括：水飛薊賓A、水飛薊賓B、異水飛薊賓A、異水飛薊賓B，水飛薊寧和水飛薊亭，總稱為水飛薊素。水飛薊素(一般為水飛薊的干燥提取物)已被報(bào)道具有多種藥理活性，例如：抗氧化作用，細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，以及刺激蛋白質(zhì)的生物合成作用等等。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)水飛薊賓(一種水飛薊賓A和水飛薊賓B的混合物)可作為一種有效的保肝劑。水飛薊素可有效治療和預(yù)防肝臟疾病，包括由毒素(藥和醇類物質(zhì)，例如，四氯化碳，半乳糖，對乙酰氨基酚，乙醇，次毒蕈環(huán)肽和α-鵝膏蕈堿)引起的急性和慢性肝中毒。現(xiàn)在，很多防治肝病的藥品的活性成分都是水飛薊素，如：德國Madus?AG的德國Pharmasan?GmbH的Hepamarin，德國Zwinkscher?GmbH的以及奧地利Hexal?Pharma?AG的更多關(guān)于水飛薊素及其應(yīng)用的信息可以查閱文獻(xiàn)(Morazzoni?et?al.，F(xiàn)itoterapia，LXVI，3-42，(1995)；Sailer?et?al.，Drugs，61：2035-2063，(2001)；Wellington?et?al.，BioDrugs，15(7)：465-489，(2001).)。

用于生產(chǎn)藥物制劑或膳食補(bǔ)充劑的水飛薊素產(chǎn)品通常是含某具體水飛薊素成份的標(biāo)準(zhǔn)純化提取物。據(jù)文獻(xiàn)Pharm.Forum?28：418-420，(2002)報(bào)道，水飛薊素中水飛薊素含量為90％～110％(以水飛薊賓干重計(jì)算)，水飛薊寧和水飛薊亭的總含量為20.0％～45.0％，水飛薊賓A和水飛薊賓B的總含量為40％～65％，異水飛薊賓A和異水飛薊賓B的總含量為10.0％～20％；并且水飛薊素類的含量約占40～80％，其中水飛薊賓A和B的含量總計(jì)40～65％，水飛薊寧和水飛薊亭的含量總計(jì)20～45％，異水飛薊賓A和B的含量總計(jì)10～20％。

在制藥中常用的水飛薊素及其各種單一成份在油和水中均難溶，從而導(dǎo)致其生物利用度低，吸收差，嚴(yán)重限制了其在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用。由于其具有巨大的治療潛力，所以有大量文獻(xiàn)和專利報(bào)道了提高其溶解度和生物利用度的方法。這些被報(bào)道的方法將在下文中詳細(xì)討論。

方法之一是用二元羧酸制備水飛薊賓酯(水飛薊賓A和B的混合物，也可以是異水飛薊賓A和B的混合物)。例如專利(US?4895839和US?5196448)就描述了一種水飛薊賓琥珀酸酯二鈉鹽，Madaus&Co公司將其制備成SIL?inj，用于治療由毒蠅鵝膏菌或其他肝毒素引起的嚴(yán)重肝中毒，目前該品種已上市。

專利US?4764508和US?4895839還介紹了一種水飛薊素或水飛薊賓磷脂復(fù)合物的制備方法：將各成份(1mol水飛薊素或水飛薊賓，0.3～2.0mol的磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸或磷脂乙醇胺)溶解于非質(zhì)子溶劑(二氧六環(huán)或丙酮)，或者向溶劑中加入脂肪烴使復(fù)合物沉淀出來，或者利用冷凍或噴霧干燥技術(shù)收集復(fù)合物。印度已將該復(fù)合物應(yīng)用于制備SILIPED^TM或SILYPHOS^TM，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(Comoglio?A.，et?al.，Biochem.Pharmacol.，50：(8)：1313-1316(1995)。

環(huán)糊精已被應(yīng)用于很多化合物的增溶。美國專利US5198430即發(fā)明了一種水飛薊賓環(huán)糊精包合物，所述水飛薊賓包合物是由水飛薊賓與α-，β-，γ-環(huán)糊精或其衍生物按物質(zhì)的量1mmol∶1～4mol的比例制得。制備時將水飛薊賓和環(huán)糊精溶解于氨水，通過蒸發(fā)或用鹽酸中和除去氨水，然后烘干或冷凍干燥。

專利WO?99/18985描述了水飛薊素聚乙二醇溶液，或者該溶液中還含有潛溶劑，或/和表面活性劑。利用該溶液填裝的軟膠囊，與水飛薊素相比具有較高的溶出度。

為了克服如上缺點(diǎn)與不足，我們對水飛薊素組合物及其制備方法進(jìn)行了研究，從而研制出具有較好溶出度的新的水飛薊組合物及其制備方法，該研究得到國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)項(xiàng)目-納米技術(shù)改善難溶性藥物功效的應(yīng)用基礎(chǔ)研究(2009CB930300)支持。

發(fā)明內(nèi)容