[發明專利]乳酸左旋尤利沙星晶體及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110461860.1
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102584859A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 彭鋒;應軍;王玉平;倪慶純;林麗薇;鄭浩君;陳潔斌;馮頌延
• 申請（專利權）人: 廣州醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07C59/08;C07C51/43;A61K31/496;A61P31/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 李渤;張偉

技術領域

本發明涉及乳酸左旋尤利沙星的新晶體及其制備方法，以及包含所述新晶體的藥物組合物以及它們在制備用于治療感染性疾病的藥物中的用途。

背景技術

乳酸左旋尤利沙星是一種氟喹諾酮類藥物，其化學名為：乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(結構式1)，其殺菌機理是以細菌的DNA為作用靶點，通過阻礙DNA拓撲異構酶使細菌DNA無法形成超螺旋，進一步造成染色體的不可逆損害，導致細菌細胞無法分裂繁殖。

相比于消旋體，左旋尤利沙星的活性更強，而且毒性降低，因此生物醫藥領域應用前景廣闊。乳酸左旋尤利沙星的水溶性良好，可以注射給藥，迅速達到抗菌的作用。

中國發明專利申請200410030643.7公開了一種消旋體尤利沙星乳酸鹽，熔點216～219℃，但并未公開其是否為晶體，更未給出任何關于晶體的數據。依據該文獻公開的方法制備的消旋體尤利沙星乳酸鹽。在DSC中100℃以下的吸熱峰是因為樣品中吸附的水份，在約200℃分解。在紅外光譜在1698cm^-1，1629cm^-1，1605cm^-1，1501cm^-1，1396cm^-1和1257cm^-1有峰。在XRD中在下述2θ處具有衍射峰：5.5，9.4，10.5，11.1，17.6，18.0，19.0，22.9，24.7和26.9(°)。

中國發明專利申請200810027211.9公開了一種乳酸左旋尤利沙星，旋光度[α]_D²⁰為-112.5～-118.2°，紅外光譜特征峰為IR?1698cm^-1，1629cm^-1，1605cm^-1，1501cm^-1，1396cm^-1和1257cm^-1。我們依照該文獻方法制備的乳酸左旋尤利沙星的XRD、DSC和紅外光譜具有如圖1-3的所示的XRD、DSC和紅外光譜，其同上述中國發明專利申請200410030643.7中公開的消旋體尤利沙星乳酸鹽具有相同的XRD、DSC和紅外光譜。在本文中，我們將乳酸左旋尤利沙星的這種晶體稱為晶體A。

然而，上述乳酸左旋尤利沙星晶體A(或稱A晶，以下同)在制藥工業領域具有諸如以下的明顯缺點：穩定性差，體現在吸潮性強，并導致含水量不夠穩定，進而導致制劑過程中化學計量不準確，以及性質不穩定，容易產生分解產物；靜電性強，從而導致一些制劑工藝操作步驟(如過篩、裝瓶等)不易操作。

因此，現有技術中還需要提供穩定性好和/或便于制劑操作的乳酸左旋尤利沙星。

發明內容

本發明人通過對乳酸左旋尤利沙星結晶特性的研究，出乎意料地發現了乳酸左旋尤利沙星的新晶體(即下文所述的晶體B，或稱B晶)，所述晶體具有更好的穩定性，并且更利于制劑工藝過程中的操作。

本發明提供了乳酸左旋尤利沙星的一種新晶體(即晶體B)，以及所述晶體B的制備方法、包含所述晶體B的藥物組合物，以及所述晶體B和該藥物組合物在制備用于治療感染性疾病的藥物中的用途。

具體而言，本發明的技術方案如下：

一方面，本發明提供一種乳酸左旋尤利沙星晶體(即晶體B)，所述晶體使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射圖具有以下以2θ角度表示的峰：5.1±0.2°、10.3±0.2°和15.5±0.2°。

優選地，所述晶體使用Cu-K?α輻射的X-射線粉末衍射圖還具有以下以2θ角度表示的峰：6.1±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°和23.2±0.2°；進一步優選地，所述晶體使用Cu-K?α輻射的X-射線粉末衍射圖如圖4所示。

還可進一步或單獨通過DSC圖譜加以確認和表征晶體B，所述DSC圖譜在約150～160℃有吸熱峰，在約200℃分解，與TG曲線相符。另外，所述晶體B還可進一步或單獨通過紅外光譜加以確認和表征，所述紅外光譜(KBr壓片法)在以下波數處具有吸收峰：1711cm^-1，1629cm^-1，1603cm^-1，1501cm^-1，1382cm^-1和1258cm^-1。