[發明專利]一種扎來普隆的制備方法

無效

• 申請號: 201110461010.1
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN102584831A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 馬其勝;張勇;尹群;孫鵬;朱學娟;李保琴
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種扎來普隆的制備方法。

背景技術

失眠是臨床常見的病癥，苯二氮卓類(BZD)藥物治療失眠效果好，但易產生一些如撤藥綜合癥和殘留鎮靜作用等不良反應。扎來普隆是新型的非BZD類催眠藥，為選擇性ω1受體激動劑，有BZD類藥物的某些藥理特性，具有鎮靜催眠、肌肉松馳、抗焦慮和抗驚厥作用。特點是起效快，能明顯縮短入睡前的等待時間，半衰期短，后遺效應輕，誘發感知障礙作用小，有良好安全性。作為成人失眠的短效治療藥物。

扎來普隆Zaleplon，商品名Sonata，由美國AHP公司開發，1999年7月首次在丹麥和瑞典上市，用于成年人失眠的短期治療。

目前，涉及本發明產品扎來普隆的文獻記載的合成方法為：

3-氨基苯乙酮與醋酸和乙酸酐反應，生成3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮，該產物與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合，然后與碘乙烷反應。第二步消耗的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛量大，且反應產物需要精制，操作繁瑣，成本高，難以大量生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種溶劑投入少、操作簡單、成本低的扎來普隆的制備方法。

本發明的扎來普隆的制備方法，包括下述步驟：

(1)3-氨基苯乙酮與醋酸及乙酸酐反應，制得3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮；

(2)將制得的3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷反應，制得3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮；

(3)將制得的3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛反應，制得N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺；

(4)將制得的N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈反應，制得扎來普隆粗品，精制，得扎來普隆。

其中，在步驟(1)中，將3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐混合均勻室溫下反應0.5～1小時，產物冷卻至0～3℃結晶，得3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮；其中，3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐的摩爾比為(1～2)∶(2～2.5)∶(1～1.5)。

另外，在步驟(2)中，以丙酮為溶劑，溶解3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮及碘乙烷，調節混合液pH值為7～8，回流下反應，反應結束后以二氯甲烷提取產物，得到3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮；其中，3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷的摩爾比為(1～1.5)∶(2～2.5)；所述溶劑的用量為3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷總重量的3～4倍。

另外，在步驟(3)中，將3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛混合均勻，回流5～6小時，制得N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺；其中3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比為(1～1.5)∶(1.5～2)。

另外，在所述步驟(4)中，將N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺及3-氨基吡唑-4-腈溶解于30～35％的醋酸溶液中，回流5～6小時，產物冷卻至0～2℃結晶，得扎來普隆；其中，N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈的摩爾比為(0.8～1)∶(0.6～0.75)；醋酸溶液的用量為N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈總重量的6～8倍。

另外，所述3-氨基苯乙酮、醋酸及乙酸酐的摩爾比優選(1.2～1.4)∶(2.25～2.42)∶(1.32～1.42)；

所述3-(N-乙酰基)氨基苯乙酮與碘乙烷的摩爾比優選(1.13～1.19)∶(2.31～2.38)；

所述3-(N-乙基-N-乙酰氨基)苯乙酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛的摩爾比優選(1.17～1.22)∶(1.6～1.8)；

所述N-[3-(3-二甲胺基-1-氧-2-丙烯基-苯基)]-N-乙基乙酰胺與3-氨基吡唑-4-腈的摩爾比優選(0.81～0.83)∶(0.69～0.74)。

另外，步驟(4)中所述精制為將扎來普隆粗品溶解于90～95％的乙醇溶液中，加熱至70～80℃保溫20～40min后過濾，濾液降溫至0～2℃析晶，干燥，得扎來普隆。另外，所述精制可以進行一次或兩次。進行兩次精制可以得到更純的扎來普隆。

另外，將扎來普隆溶解于乙醇溶液后，先向乙醇溶液中加入活性炭進行脫色再過濾。