[發明專利]一種氨曲南的制備方法

無效

• 申請號: 201110460996.0
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN102584811A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 杜明松
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張慶敏

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種氨曲南的制備方法。

背景技術

氨曲南是第一個成功用于臨床的單環β-內酰胺類抗感染的抗生素，特有的單環結構使其對β-內酰胺酶穩定性提高，無交叉耐藥性。氨曲南不僅是革蘭陰性桿菌耐藥菌株所致醫院內感染治療的適用藥物，而且亦可在某種程度上作為氨基糖甙類藥物的替代品。

國內生產廠家主要有上海中美施貴寶、山東魯抗、哈藥集團等二十多家生產企業。大多數生產廠家由于技術障礙，生產成本高，提取純度低、產品穩定性差、污染大、產能低等問題。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明提供一種經濟環保、穩定性好的氨曲南的制備方法。

本發明的氨曲南的制備方法，包括下述步驟：

(1)頭孢他啶側鏈酸與N-羥基琥珀酰亞胺于0～5℃反應，生成活性酯；

(2)生成的活性酯與氨曲南母核于0～10℃反應，得氨曲南粗品，粗品精制，得氨曲南。

其中，為了下一步反應的順利進行，可對生成活性酯后的溶液進行過濾，濾掉雜質，過濾方式不限，例如可以加入硅藻土等進行雜質吸附。

另外，所述氨曲南母核又稱氨曲南小環、氨曲南單環母核，在本發明中，可選擇市售的氨曲南母核。

其中，所述頭孢他啶側鏈酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應的摩爾比為(0.5～1.5)∶1。

另外，控制步驟(1)中所述反應的PH值為7.5～8.5。

另外，本發明在步驟(1)中，以40～60重量％的甲醇水溶液為溶劑。溶劑用于溶解頭孢他啶側鏈酸及N-羥基琥珀酰亞胺，溶劑用量無特殊限定，但從反應速率方面考慮，溶劑的用量優選頭孢他啶側鏈酸與N-羥基琥珀酰亞胺總重量的3～5倍，并且溶劑可回收循環利用，既經濟又環保。

另外，步驟(2)中所述活性酯與氨曲南母核的摩爾比為(0.5～1.5)∶1。

另外，控制步驟(2)中所述反應的PH值為1.0～2.0。

另外，在步驟(1)及步驟(2)中，以三乙胺或鹽酸調節PH值。

另外，步驟(2)中所述粗品精制為：

將氨曲南粗品溶解于甲醇中，加熱至50～60℃完全溶解，室溫冷卻，得氨曲南二次粗品；

將氨曲南二次粗品溶解于無水乙醇中，加熱至15～20℃完全溶解，攪拌下冷卻至0～5℃結晶，晶體過濾干燥，得氨曲南。

另外，所述干燥的溫度為45～55℃。

本發明通過頭孢他啶側鏈酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應，制得活性酯，活性酯再與氨曲南母核反應可制得氨曲南粗品，其中氨曲南粗品不穩定，可通過精制步驟將氨曲南由α晶型轉變為β晶型，提高其穩定性，因此，精制后的氨曲南應用價值更高。本制備方法簡單，制得的氨曲南穩定性好、收率高，溶劑可回收利用，經濟環保。

附圖說明

圖1實施例1制得的氨曲南高效液相色譜譜圖。

圖2標準氨曲南高效液相色譜譜圖。

具體實施方式

制備氨曲南的實施例中所用各原料來源如下。

頭孢他啶側鏈酸：湖北武漢市威順達生物化工有限公司制；

N-羥基琥珀酰亞胺：上海科興生化試劑有限公司；

氨曲南母核：重慶鉑寧化工有限公司；

實施例1

與向安裝有溫度計、冷凝管、機械攪拌器的5000ml三口瓶中，加入358g?40％的甲醇溶液，開攪拌，冰鹽水降溫至0℃，加入50g頭孢他啶側鏈酸、24gN-羥基琥珀酰亞胺溶解后，以三乙胺調節體系PH為7.5。將反應液攪拌1小時，加入鹽酸，調節PH為4.0，加入5g硅藻土攪拌10分鐘，抽濾，得到活性酯。向濾液中加入鹽酸調PH為1.0，待溶液略渾濁，停止攪拌，靜置10分鐘，加入30g氨曲南母核，降溫至10℃攪拌3小時。抽濾，50℃真空干燥，得氨曲南粗品63.8g。

將63.8g氨曲南粗品，加入460ml甲醇中，加熱至50℃攪拌溶解，趁熱抽濾，濾液在攪拌下冷卻至室溫后，抽濾，得二次粗品，向二次粗品中，加入460ml無水乙醇，加熱至15℃溶解，加熱攪拌，趁熱過濾，濾液攪拌下冷卻至5℃結晶，離心甩濾，濾餅用無水乙醇洗滌兩次，50℃真空干燥6小時，得氨曲南51.2g，收率78％。

相同條件下測定制得的氨曲南樣品及標準氨曲南的高效液相色譜，如圖1及圖2所示，特征峰保留時間相同分別為9.070min及9.217min，則制得的氨曲南與標準氨曲南結構一致。

實施例2