[發明專利]鹽酸依福地平片的制備方法

有效

• 申請號: 201110460857.8
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102512400A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 周少帆;盧政輝;林小潔;卓秋琪;寶玉榮;郭才旺
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/675;A61K47/32;A61K47/38;A61P9/12
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技術領域

本發明涉及藥物組合物的制備方法，進一步涉及鹽酸依福地平片的制備方法。

背景技術

我國是世界上高血壓危害最嚴重的國家，WHO和我國高血壓治療指南推薦的一線抗血壓藥物有：利尿劑類、β-阻滯劑類、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體阻滯劑。

二氫吡啶類鈣拮抗劑通過阻滯鈣離子進入細胞內而起到擴張血管的作用，是臨床上重要的心絞痛治療藥、腦循環改善藥。期間，由于發現鈣拮抗劑具有確定的降壓作用，人們認識到它有望成為抗高血壓藥，但由于發現此類藥的降壓作用急劇，由此會引起心動過速和頭痛等不良反應而擱置。此外，由于很容易代謝轉化導致作用持續時間短，需1日3次用藥，從患者的用藥依從性角度出發還有需要改進之處。二氫吡啶類鈣拮抗劑的主要代謝已知為二氫吡啶環的氧化和羧酸酯的水解。為了攻克這些難題，對羧酸酯部分進行結構改造研究、進行羧酸的置換基團的取代研究。

日產化學工業株式會社預見到羧酸酯的取代是可以實現的，從1982年開始著手進行把二氫吡啶-3，5-二羧酸酯的基本骨架替換為新骨架二氫吡啶-5-磷酸酯的研究。由于磷酸的物理化學性質，對于防止二氫吡啶環被氧化還原后環的氧化，同時，穩定酯結構使其不易被代謝轉化是十分令人期待的。此外羧酸和磷酸之間極性、三維結構明顯不同，利用這些特性還可調整藥物的吸收性和臟器選擇性。在進行藥物評價時，除了以作用的出現形式、強度、持續性和促進心動過速的程度作為指標外，還要加上有無抗高血壓藥所希望具有的利尿作用作為指標進行篩選。其結果，與預期的一樣，發現二氫吡啶-5-磷酸誘導體具有強力且持續的鈣拮抗作用。從合成的眾多二氫吡啶-5-磷酸誘導體中選擇具有優化結構的化合物，再對其對腦、心、腎的血管選擇性、安全性和化合物的穩定性進行進一步的比較研究，結果發現：鹽酸依福地平完全滿足上述評價標準，且具有最高的安全性，還在重復給藥時出現利尿作用。鹽酸依福地平的結構式為：

鹽酸依福地平片用于治療原發高血壓、嚴重高血壓及腎性高血壓。其通過舒張血管平滑肌使外周阻力下降，降壓作用明顯。傳統的鈣拮抗劑主要作用于入球小動脈，而依福地平具有獨特的作用機理，其具備擴張入球和出球小動脈的能力，從而對腎損傷產生明顯的作用。

鹽酸依福地平是淡黃綠色結晶性粉末，在各種溶劑中的溶解性低，特別是在模擬生物體內吸收部位小腸的pH條件下幾乎不溶解。采用常規的片劑制劑工藝如粉碎、混合、制軟材、制粒、壓片、包衣的工藝制備，溶出度很難達到95％以上，從而導致藥物難以被人體吸收，生物利用率低。本領域技術人員可知，難溶性藥物的溶解性改善方法已知有微粉化、結晶多形、混合粉碎、制成固體分散體等。

固體分散體是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統。主要用于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。固體分散體的制備方法常用的有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑噴霧冷凍干燥法、研磨法等。其中載體材料的性質對固體分散體的性質有很大影響，載體材料應該無毒、無致癌性、不影響藥物穩定性、不與藥物發生化學變化、不影響藥物的療效與含量監測等基本性質，載體的性質以及制備工藝在很大程度上決定了固體分散體的溶出速度。

US4983593公開了一種用固體分散體技術制備鹽酸依福地平片的方法。該方法以高分子材料琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)為載體，制備固體分散體，再加入其它輔料制成片劑。HPMCAS是羥丙甲纖維(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合酯，是一種腸溶包衣材料，被收錄于美國藥典USP31-26版，但HPMC-AS無進口注冊證，在我國不能用做藥物輔料。

發明內容

本發明提供了一種鹽酸依福地平片的制備方法，該方法采用聚丙烯酸樹脂Eudragit?L作為載體制備固體分散體，制成的片劑采用歐巴295k為包衣材料包衣，產品包衣外觀好，溶出度達到95％以上。

本發明提供的一種鹽酸依福地平片的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

1)制備固體分散體：將鹽酸依福地平和丙烯酸樹脂Eudragit?L溶于95％乙醇中，將該溶液噴入流化狀態下的無水乳糖上，干燥，得到固體分散體；

2)壓片：將上述固體分散體加入其它輔料，制成片芯；

3)包衣：將包衣材料用溶劑溶解配置成包衣液，噴至片芯進行包衣。