[發明專利]一種化學拆分法制備(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法

無效

• 申請號: 201110460550.8
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102531937A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 沈田華;宋慶寶;陳水清
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/34
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

技術領域

本發明涉及一種化學拆分法制備(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法。?

背景技術

(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯是治療糖尿病的新藥西他列汀的重要中間體，同時也是多肽類藥物合成中的重要原料。?

利用不對稱合成是制備(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的一種重要方法，但不對稱催化反應的立體選擇性在大多數情況下難以具有唯一性，故大多得到的產物往往含有不等量(S)-構型異構體，需要進一步分離才能得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。而且不對稱催化劑價格十分昂貴，造成使用不對稱催化方法生產該中間體的成本奇高。因此，利用化學拆分劑拆分(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體制備(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯很有必要。?

現有技術中默克公司是用3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯進行不對稱催化加氫，再將氫化產物用(S)-樟腦磺酸拆分提純得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Tetrahedron：Asymmetry，17(2006)，205-209)，產物光學純度大于99％e.e，收率為72％。Jin?Hee?Ahn等人也報道了用不對稱加氫還原的方法制備(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，17(2007)，2622-2628)，收率為68％，但是沒有報道光學純度。?

這些方法都有一個缺點就是不對稱加氫還原催化劑的價格十分昂貴，且不對稱催化的光學純度并不理想，需要對反應產物進行拆分提純才能得到高光學純度的產品，并且催化劑不能重復利用。?

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的拆分方法，以克服現有技術中不對稱加氫還原的催化劑價格昂貴，單步合成成本過高的問題。?

本發明的構思是：以3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體為原料，以D-酒石酸或L-酒石酸為拆分劑，在溶劑中反應成鹽，析出，過濾，得到的鹽再加溶劑溶解，析出，過濾，用氨水解析，萃取，干燥，得到目標產物。?

本發明采用的技術方案是：?

一種化學拆分法制備(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法，所述方法包括以下步驟：?

(1)以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體為原料，加入拆分劑，溶于溶劑A中，在10-70℃(優選20～60℃)攪拌反應2-3小時，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶種，通常加3～5粒即可，降溫至-5～40℃(優選0～35℃)，保溫靜置2～3小時，?有大量固體析出，過濾，濾餅A干燥得到粗產品結晶鹽；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體和拆分劑的物質的量之比為1∶1～1.1；?

(2)將步驟(1)所得粗產品結晶鹽溶于溶劑B中，加熱回流使之完全溶解，然后加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶種，通常加3～5粒即可，冷卻至0～35℃，保溫靜置2～3小時，過濾，濾餅B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸鹽；?

(3)將步驟(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸鹽溶于水中，加入堿性物質調pH值為10～11，然后加入萃取劑萃取，取有機相干燥后濃縮，制得所述(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；?

所述溶劑A或溶劑B各自獨立為甲醇、乙醇、異丙醇或水中的一種或兩種以上的混合，優選溶劑A或溶劑B均為甲醇。?

所述拆分劑為L-酒石酸。?

所述萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯，優選二氯甲烷。?

所述步驟(1)中，所述溶劑A的用量通常以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體的質量計為3～8mL/g。?

所述步驟(1)中，優選在10-60℃反應2-3小時，降溫至0～35℃，保溫靜置2～3小時。?

所述步驟(2)中，所述溶劑B的用量通常以粗產品結晶鹽的質量計為1～4mL/g。?

所述步驟(3)中，所述堿性物質為濃氨水、三乙胺、氫氧化鉀?或氫氧化鈉，優選為濃氨水。?