[發明專利]一種化學拆分法制備(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法

無效

• 申請號: 201110460550.8
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102531937A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 沈田華;宋慶寶;陳水清
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/34
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

1.一種化學拆分法制備(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟：

(1)以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體為原料，加入拆分劑，溶于溶劑A中，在10-70℃攪拌反應2-3小時，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶種，降溫至-5～40℃，保溫靜置2～3小時，有大量固體析出，過濾，濾餅A干燥得到粗產品結晶鹽；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體和拆分劑的物質的量之比為1∶1～1.1；

(2)將步驟(1)所得粗產品結晶鹽溶于溶劑B中，加熱回流使之完全溶解，然后加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶種，冷卻至0～35℃，保溫靜置2～3小時，過濾，濾餅B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸鹽；

(3)將步驟(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸鹽溶于水中，加入堿性物質調pH值為10～11，加入萃取劑萃取，取有機相干燥后濃縮，制得所述(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述堿性物質為濃氨水、氫氧化鉀或氫氧化鈉；

所述溶劑A或溶劑B各自獨立為甲醇、乙醇、異丙醇或水中的一種或兩種以上的混合，所述拆分劑為L-酒石酸，所述萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中，所述溶劑A的用量以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體的質量計為3～8mL/g。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中，在20-60℃反應2-3小時，降溫至0～35℃，保溫靜置2～3小時。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中，所述溶劑B的用量以粗產品結晶鹽的質量計為1～4mL/g。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述堿性物質為濃氨水。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中，所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯酒石酸鹽的質量計為2～5mL/g。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述溶劑A或溶劑B為甲醇。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟：

(1)將(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體、L-酒石酸溶于甲醇中，室溫攪拌2小時后反應完全，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶種，緩慢冷卻到10℃，保溫2小時，有大量固體析出，過濾，濾餅A干燥得到粗產品結晶鹽；所述(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體和拆分劑的物質的量之比為1∶1；所述甲醇的用量以(±)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯外消旋體的質量計為3～8mL/g；

(2)將步驟(1)所得的粗產品結晶鹽加入到甲醇中，先加熱回流使之全部溶解，加入(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯晶種，再緩慢冷卻到15℃，保溫2小時，有固體析出，過濾，濾餅B干燥得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸鹽；所述甲醇的用量以粗產品結晶鹽的質量計為1～4mL/g；

(3)將步驟(2)所得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸鹽溶解在水中，滴加濃氨水，調pH值為10～11，用二氯甲烷萃取，取有機相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后制得(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯；所述水的用量以(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯L-酒石酸鹽的質量計為2～5mL/g。