[發明專利]一種Aβ斑塊顯像劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110460304.2
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102526765A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 吳豫生;牛成山;鄒大鵬;李敬亞;郭瑞云
• 申請（專利權）人: 鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;C07D213/64
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種基于正電子斷層成像術(PET)以及單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)的Aβ斑塊顯像劑及其制備方法。

背景技術

阿茲海默病(Alzheimer′s?disease，簡稱AD)又稱老人癡呆癥，是一種漸進性神經退化疾病，是引起認知功能障礙和癡呆的最常見病因。癥狀表現為逐漸嚴重的認知障礙，如記憶障礙、學習障礙、注意障礙、空間認知機能、問題解決能力的障礙等。調查顯示，10％的60歲以上的老人以及50％的80歲以上的老人都會受到阿茲海默病的影響。對AD患者神經病理學檢測表明，其細胞內出現神經纖維糾結(高度磷酸化tau蛋白)以及細胞外有老年斑塊(senile?plaque)堆積，其中β淀粉樣蛋白(beta-amyloid，Aβ)為老年斑塊內最主要的成份。

研究表明，多余的Aβ的形成是神經開始退化的最初表現。具有可溶性以及擴散性的Aβ⁷和Aβ神經斑塊對神經細胞有毒害作用。臨床醫學目前還很難區分神經的正常退化與AD病退化，除了尸檢以外還沒有一種簡單有效的方法來確定腦部是否有Aβ斑塊存在。因此發展基于正電子斷層成像術(PET)以及單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)的顯像劑，用于檢測人腦內部Aβ斑塊的存在，有助于早期AD病的診斷。

目前已經報道的基于正電子斷層成像術(PET)以及單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)的顯像劑主要有[¹¹C]PIB、[¹¹C]SB-13、[¹⁸F]FDDNP、[¹²³I]IMPY、[¹⁸F]PEGN3-SB、[¹⁸F]styrylpyridine等，其結構式如下：

近年來，隨著對各類Aβ斑塊顯像劑研究的進一步深入，提供新的能夠有效檢測Aβ斑塊存在的化合物及其制備方法已經成為診斷AD病是否病發的關鍵。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于正電子斷層成像術(PET)以及單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)的Aβ斑塊顯像劑。

本發明的目的還在于提供一種Aβ斑塊顯像劑的制備方法。

為了實現以上目的，本發明所采用的技術方案是：一種Aβ斑塊顯像劑，其化學結構式如通式I所示：

其中，X選自H或D，Y選自H或D，且X、Y至少一個為D。

當通式I中的X為H，Y為D時，即其結構式為：

時，

其制備方法如下：

(1)將5g式2所示化合物、4.5g無水碳酸鈉加入20ml重水中，加熱回流反應8～12小時，之后蒸出重水，得剩余物，向所述剩余物中加重水20ml，繼續回流8～12小時，反應完全后蒸出重水，向蒸出重水后得到的剩余物中加入乙醇20ml，抽濾，收集濾液，濾餅用10ml的乙醇洗滌，將乙醇洗滌液與所述濾液合并，蒸除溶劑，得到式3所示化合物；

(2)將4g式3所示化合物加入30ml的三氯氧磷中，加熱回流反應2小時，反應結束后減壓蒸除三氯氧磷，向所得剩余物中加入30ml的冰水，然后調pH值至7～8，用二氯甲烷萃取，萃取液濃縮，得到式4所示化合物；

(3)將1.05g的2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙醇溶于10ml二氧六環中，然后向所述二氧六環中加入NaH0.21g，常溫下反應1小時，然后再向所述二氧六環中加入式4所示化合物的二氧六環溶液7ml，所述式4所示化合物的二氧六環溶液中含有式4所示化合物0.5g，之后加熱回流反應8～12小時，抽濾，濾餅經提純，得到式5所示化合物；

(4)將0.2g式5所示化合物、0.45gNBS加入到15ml的乙腈中，在氮氣保護下回流反應2小時，制得式6所示化合物；

(5)將0.2g式6所示化合物、0.2g的4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-苯乙烯、0.2g無水碳酸鉀、0.4g四丁基溴化銨、20mg醋酸鈀加入15ml的無水DMF中，氮氣保護下加熱至65℃反應24小時，制得式7所示化合物；