[發明專利]一種Aβ斑塊顯像劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110460304.2
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102526765A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 吳豫生;牛成山;鄒大鵬;李敬亞;郭瑞云
• 申請（專利權）人: 鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;C07D213/64
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 牛愛周

1.一種Aβ斑塊顯像劑，其特征在于，化學結構式如通式I所示：

其中，X選自H或D，Y選自H或D，且X、Y至少一個為D。

2.一種A?β斑塊顯像劑的制備方法，其特征在于，當通式I中的X為H，Y為D時，其制備方法包括以下步驟：

(1)將5g式2所示化合物、4.5g無水碳酸鈉加入20ml重水中，加熱回流反應8～12小時，得到式3所示化合物；

(2)將4g式3所示化合物加入30ml的三氯氧磷中，加熱回流反應2小時，得到式4所示化合物；

(3)將1.05g的2-[2-(2-氟-乙氧基)-乙氧基]-乙醇溶于10ml二氧六環中，然后向所述二氧六環中加入NaH0.21g，常溫下反應1小時，然后再向所述二氧六環中加入式4所示化合物的二氧六環溶液7ml，所述式4所示化合物的二氧六環溶液中含有式4所示化合物0.5g，之后加熱回流反應8～12小時，得到式5所示化合物；

(4)將0.2g式5所示化合物、0.45gNBS加入到15ml的乙腈中，在氮氣保護下回流反應2小時，制得式6所示化合物；

(5)將0.2g式6所示化合物、0.2g的4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-苯乙烯、0.2g無水碳酸鉀、0.4g四丁基溴化銨、20mg醋酸鈀加入15ml的無水DMF中，氮氣保護下加熱至65℃反應24小時，制得式7所示化合物；

(6)將0.16g式7所示化合物溶于10ml二氯甲烷中，制得式7所示化合物的二氯甲烷溶液，將所述式7所示化合物的二氯甲烷溶液冷卻至0℃，然后向所述式7所示化合物的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1.5ml，之后升至室溫，反應30分鐘，制得式8所示化合物；

3.一種Aβ斑塊顯像劑的制備方法，其特征在于，當通式I中的X為D，Y為H時，其制備方法包括以下步驟：

(1)將2.6g間氯苯胺加入30ml水中，然后再向水中加入4.8g的(Boc)₂O，之后于35℃反應2小時，得到式9所示化合物；

(2)將4.5g式9所示化合物加入100mlDMF中，溶解，之后室溫下再向DMF中加入NaH0.72g，室溫下反應1小時，然后向反應液中滴加碘甲烷14.2g，常溫繼續攪拌反應2小時，得到式10所示化合物；

(3)將12g式10所示化合物、15g連二頻哪醇硼酸酯、0.6gPd(OAc)₂、1.4gPCy3和15gKOAc加入250ml二氧六環中，在氮氣保護下，于105℃反應8～12小時，制得式11所示化合物；

(4)將3.3g式11所示化合物、0.120g?Pd(OAc)₂、3g?K₂CO₃、1.95g?CuI、8gD₂O加入20ml二氧六環中，氮氣保護下，于120℃反應8～12小時，得到式12所示化合物；

(5)將1.9g式12所示化合物溶解于30mlDMF中，之后放入冰水浴，再向DMF中加入NBS2.6g，然后在冰水浴下反應30分鐘，升至室溫反應8～12小時，得到式13所示化合物；

(6)將3.5g式13所示化合物溶解于40mlTHF中，然后降至-78℃，向THF中滴加正丁基鋰的正己烷溶液4ml，所述正丁基鋰的正己烷溶液中正丁基鋰的濃度為2.5mol/l，滴加完畢后在-78℃下繼續反應1小時，然后向反應體系中滴加4ml的DMF，再在-78℃下反應1小時，然后升至室溫，反應2小時，制得式14所示化合物；

(7)將12gCH₃PPh₃Br加入50mlTHF中，抽真空后氮氣保護，冰水浴下向THF中滴加t-BuOK的THF溶液，t-BuOK的THF溶液中含有4gt-BuOK，滴加完畢后室溫下反應1小時，再置于冰水浴下，向反應體系中滴加式14所示化合物的THF溶液，式14所示化合物的THF溶液中含有1.6g的式14所示化合物，之后反應8～12小時，制得式15所示化合物；

(8)將式16所示化合物0.18g、式16所示化合物0.18g、Pd(OAc)₂5.6mg、TBAB?0.35g、K₂CO₃?0.2g加入5mlDMF中，氮氣保護下，于65℃反應8～12小時，制得式17所示化合物；

(9)將138mg式17所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室溫下再向二氯甲烷中加入CF₃COOH，攪拌8～12小時，得到式18所示化合物；

4.一種Aβ斑塊顯像劑的制備方法，其特征在于，當通式I中的X為D，Y為D時，其制備方法包括以下步驟：

(1)將式15所示化合物0.18g、式6所示化合物0.18g、Pd(OAc)₂5.6mg、K₂CO₃?0.2g、TBAB?0.35g加入5mlDMF中，氮氣保護下，于65℃反應48小時，得到式19所示化合物；

(2)將138mg式19所示化合物溶于20ml二氯甲烷中，室溫下向二氯甲烷中加入CF₃COOH，攪拌反應8～12小時，制得式20所示化合物；