[發明專利]一種醫用緩釋材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201110458810.8
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102552994A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 譚榮偉;佘振定;王明波;劉偉強;張文強;李麗花
• 申請（專利權）人: 深圳清華大學研究院
• 主分類號: A61L31/14
• 分類號: A61L31/14;A61L31/16;A61L31/04;A61L31/06
• 代理公司: 深圳市維邦知識產權事務所 44269
• 代理人: 王昌花

技術領域

本發明屬于生物活性材料領域，尤其是指一種溫敏型載微球的可注射緩釋材料及其制備和使用方法。

背景技術

在我國，每年因交通事故和生產安全事故導致骨損傷的患者達300~400萬人次，再加上骨腫瘤、骨結核、股骨頭缺血性壞死等骨科疾病，造成了眾多的骨缺損患者，因此，骨缺損已成為影響人們健康生活的一種嚴重的疾病和社會問題。隨著我國人口的老齡化、人們健康意識和消費能力的提高以及國家醫療保障體系的完善，我國的骨修復材料市場需求量急劇增加。自體骨是理想的骨缺損修復材料，但取骨過程增加了患者新的創傷和痛苦，且來源有限、不易塑形，難以滿足大段骨移植的要求，更不適宜于少兒患者；而異體骨和異種骨移植存在免疫排斥反應、傳播病源和引發手術后遺癥的風險，再加上供體來源的限制，以及醫學倫理學方面的障礙，限制了其在臨床上應用。

為了滿足臨床的需求，近些年來，已有多種人工合成的骨修復生物材料在臨床上獲得廣泛應用，其中可注射骨修復材料是其中最重要的一類。首先，可注射骨修復材料可通過注射的方式植入體內、創傷小，消除了傳統骨移植手術相關的諸多并發癥；其次、這種骨材料具備良好的可塑性，能在體內原位固化，并形成多孔微結構的支架材料，發揮骨傳導作用；最后、材料在植入體內后緩慢降解，并伴隨宿主新骨的長入。近些年來，隨著微創技術的發展，可注射水凝膠材料逐漸受到人們的重視，其研究和應用日益廣泛。可注射水凝膠除了具備可塑性強，能夠填充各種不同形狀的缺損并原位固化，引起的創傷小，能減少病人的痛苦等優點外，水凝膠還具備類細胞外基質的仿生特性，高度的三維水化網絡結構，有利于組織再生和創傷愈合過程中細胞的遷移和生長，固化成型條件溫和，特別適合作為蛋白質和細胞的載體。其中，通過溫敏型相變成型的可注射型凝膠越來越受到研究者的重視，尤其是低臨界溶解溫度（Lower?Critical?Solution?Temperature，LCST）略低于體溫的水凝膠，主要原因是該類凝膠在室溫下為液態，在體溫下就能迅速固化，固化條件和操作簡單、非常適合于細胞或蛋白因子的載入。

在各種骨科疾病治療的過程中，需要配合使用一些藥物或因子,但這些藥物或因子半衰期短，局部應用時很快被稀釋和代謝，其生物利用度極低；尤其是一些生長因子、激素等蛋白類的藥物，生產成本昂貴，讓病人難以承受，制約了該類產品的市場擴展和應用。但現有技術目前無法提供高效、安全性、微創的緩釋系統。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種適用于微創手術的溫敏型載微球的可注射緩釋材料，以解決現有技術中對少量的藥物因子進行安全有效釋放的技術難題。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：一種醫用緩釋材料，主要是由緩釋微球混合于溫敏型聚合物溶液中形成的混合物；所述緩釋微球載有藥物，且由不同釋放周期的微球按照一定的比例混合在一起而形成相同或不同藥物交替釋放的脈沖式緩釋的微球。

所述溫敏型聚合物溶液室溫下的質量濃度范圍為1~20%，該溶液在31~36℃的范圍內能迅速固化，形成固態凝膠；所述緩釋微球在混合體中質量體積比濃度為0.01~10%。優選地，所述溫敏型聚合物溶液是由生理鹽水或磷酸緩沖液溶解溫敏型聚合物至完全溶解而成。所述溫敏型聚合物優選于聚N-異丙基丙烯酰胺PNIPAAm、PNIPAAm接枝的聚乙二醇（PNIPAAm-g-PEG）、PNIPAAm接枝的殼聚糖（PNIPAAm-g-Ch）、PNIPAAm接枝的膠原（PNIPAAm-g-Col）、PNIPAAm接枝的透明質酸（PNIPAAm-g-HA）、PNIPAAm接枝的硫酸軟骨素（PNIPAAm-g-CS）、PNIPAAm接枝的海藻酸鈉（PNIPAAm-g-Alg）等溫敏型聚合物中的一種和幾種，這些聚合物的分子量范圍在5~50KDa。

所載藥物為抗菌藥物和/或生長因子；藥物在微球中的含量占微球總質量的0.001~5%；所述緩釋微球在混合物中質量體積比濃度為0.01~10%。所述抗菌藥物選自鏈霉素、頭孢拉定、慶大霉素、乙酰螺旋霉素、紅霉素、白霉素、阿莫西林、土霉素、卡那霉素、青霉素、甲硝唑、丹參素、新霉素、核糖霉素、四環素、萬古霉素、阿奇霉素中的一種或一種以上。所述生長因子選自rhBMP-2、rhBMP-7、胰島素樣生長因子-1、轉化生長因子-β、血管內皮生長因子、堿性成纖維生長因子、血小板衍生因子或活性多肽等中的一種或幾種。