[發明專利]一種制備普樂沙福的方法

有效

• 申請號: 201110458190.8
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102584732A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 趙俊;杜有國;唐建華
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術領域

本發明涉及有機合成領域，一種高純度普樂沙福的制備方法，特別涉及中間體的純化，用混合溶劑精制、分段析晶除雜等。

背景技術

普樂沙福，中文化學名：1,1’-[1,4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1,4,8,11-四氮雜環十四烷，化學結構式為：

普樂沙福（商品名Mozobil^?TM）是美國Genzyme公司研發的趨化因子受體4(CXCR4)的專一性拮抗。該藥是一種造血干（祖）細胞激活劑，同時可刺激造血干細胞增殖、分化進入血液循環的功能。

由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發性骨髓瘤（MM）大部分緩解病例和進展病例需進行末梢血自體造血干細胞移植，而普樂沙福聯合G-CSF又能明顯提高患者外周血中CD34+細胞的數量，大約可使60%病人的外周血CD34+細胞增加，保證了NHL和MM患者自體造血干細胞移植的成功。

美國FDA于2008年12月15日批準其上市，臨床研究表明，本品能大幅度提高患者的白細胞數量并促進造血干細胞從骨髓向血液流動，與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)有協同作用；已用于多發性骨髓瘤與霍杰金淋巴瘤患者干細胞移植的臨床實驗。

關于普樂沙?；蚱漕愃莆锏暮铣蓢鴥韧舛加幸恍┪墨I報道，主要有J.Org.Chem.2003,68，6435-6436；J.Med?Chem.1995，38(2)：366-378；J．Synth?Commun.1998,28:2903-2906；Tetrahedron,1989,45(1):219-226；中國醫藥工業雜志2007,38(6)；世界專利WO9634860A1；WO9312096A1；美國專利US5047527，US5606053，US5801281，US5064956，中國專利CN1466579A。

J.Med?Chem.1995，38(2)：366-378涉及的制備方法包括以下步驟：1）形成四氮雜大環化合物的三甲苯環酸鹽；2）使受保護的四氮雜大環化合物在乙腈中在堿如碳酸鉀的存在下與有機二鹵化物如二溴對二甲苯反應；3）使用新配制的鈉汞齊、濃硫酸或乙酸/氫溴酸混合物脫保護的目標產物。

?US?5047527涉及制備單官能化的環狀四胺的方法，該方法包含：1）使未保護的大環化合物與六羰基鉻反應，獲得三保護的四氮雜烷化合物；2）三保護化合物的游離氨基與有機鹵化物反應得三保護的單官能化的四氮雜環烷化合物；3）進行簡單的空氣氧化，脫保護獲得目標產物。

J.Synth?Commun.1998,28:2903-2906描述了一種改進的普樂沙福中間體的合成方法，該方法采用磷保護、去保護順利得到1,1’-[1,4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1,4,8,11-四氮雜環十四烷。

US?5606053涉及一種制備二聚體1,1’-[1,4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1,4,8,11-四氮雜環十四烷的方法。該化合物制備包括：1）將四胺為起始原料，經甲苯璜酰化獲得非環狀的二甲苯璜酰基中間體和三甲苯甲苯璜?；虚g體；2）將二甲苯璜酰基中間體和三甲苯甲苯璜酰基中間體分離后用二溴二甲苯烷基化，接著甲苯璜?；玫搅妆借；姆黔h狀二聚體；3）分離得到橋連的六甲苯璜?；黔h狀二聚體與三當量的乙二醇二甲苯磺酸酯反應，環合；4）通過氫溴酸和冰醋酸脫保護得目標產物。

US?5801281涉及制備二聚體1,1’-[1,4-亞苯基二(亞甲基)]-二-1,4,8,11

-四氮雜環十四烷的方法，包括：1）使非環狀四胺與3當量三氟乙酸乙酯反應；2）用0.5當量的二溴二甲苯將三保護的非環狀四胺烷基化獲得非環狀二聚體；3）水解除去化合物中的六個三氟乙酰基；4）將化合物甲苯璜?；玫綐蜻B四胺二聚體；5）用乙二醇二甲苯璜酸酯環化；6）用氫溴酸和冰乙酸混合酸脫保護得目標產物。

US?5064956公開了一種制備單烷基化的多氮環化合物的方法，該方法涉及使未保護的大環化合物在質子惰性、相對無極性的溶劑中、無堿存在的條件下與親電子試劑反應。該文獻中沒有提及類似塞克蘭二聚體的合成的實施例。

通過對公開的普樂沙福的合成路線文獻調研及匯總分析，合成路線主要有以下四條：

路線一，是以1,4,8,11-四氮雜環十四烷為原料，經過N1，N4，N8三保護，與1,4-二（鹵代甲基）苯橋連，脫保護制得成品。反應路線如下，其中R為對甲苯磺?；?，甲磺?；?，三氟乙?；宥⊙豸驶龋?!-- SIPO -->