[發(fā)明專利]一種制備普樂沙福的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110458190.8
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102584732A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙俊;杜有國;唐建華
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進(jìn)

1.一種制備普樂沙福的方法，包括以下步驟：

（1）制備1,4,8-三(對甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷：將原料1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷懸浮于二氯甲烷中，在縛酸劑作用下，于10～30℃溫度下，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)3～8h，過濾，收集濾液濃縮至干獲得殘余物；將所述殘余物用一種C₁~C₃烷基醇和一種非質(zhì)子溶劑的混合溶劑精制，分段析晶得純度大于95%的1,4,8-三(對甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷；

（2）制備1,1’-[1,4-(亞苯基二亞甲基)]-二-[4,8,11-三(對甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷：將（1）所得1,4,8-三(對甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷、α，α’-二溴對二甲苯置于無水乙腈中，加入縛酸劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)5～24小時；反應(yīng)后冷卻至室溫，然后將反應(yīng)后的混合物過濾，收集濾餅，混合溶劑精制后得到1,1’-[1,4-(亞苯基二亞甲基)]-二-[4,8,11-三(對甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷；?

（3）合成普樂沙福：將（2）所得1,1’-[1,4-(亞苯基二亞甲基)]-二-[4,8,11-三(對甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷加入到混酸溶液中，攪拌溶解，升溫至回流反應(yīng)10～24小時，冷卻，過濾，收集濾餅；將所述濾餅溶于純化水，用氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12，過濾，濾液用鹵代溶劑萃取，取有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾，取濾液減壓濃縮得普樂沙福粗品；

（4）純化普樂沙福：將普樂沙福粗品置于溶劑中溶解，升溫至回流溶解，過濾，滴加析晶溶劑，于40～45℃析晶30min，過濾，濾液再降溫至20～25℃析晶1小時，于0～5℃析晶3小時，過濾，濾餅干燥得普樂沙福。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟（1）中所述縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟（1）中所述精制過程包括兩個溫度階段，在第二階段加入與C₁~?C₃烷基醇等重量的醚以促進(jìn)析晶；所述C₁~?C₃烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇；所述非質(zhì)子性溶劑為二氯甲烷、丙酮和甲苯中；所述C₁~?C₃烷基醇與原料1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷的重量比為2～10：1；所述非質(zhì)子溶劑與烷基醇重量比為1:?2～3。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述C₁~?C₃烷基醇為甲醇；非質(zhì)子性溶劑為甲苯；分段析晶的兩個溫度階段為40～45℃析晶30min，0～5℃析晶3h；所述的分段析晶第二階段加入的醚為甲基叔丁基醚。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟（2）中所述縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鍶中的一種或任意組合的混合物；精制混合溶劑為無水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的混合溶劑，所述無水甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷的體積比為1:2～8:1。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述縛酸劑為碳酸鈉；精制混合溶劑中的無水甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷的體積比為1:3:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟（3）中所述的混酸為冰乙酸和鹽酸的混合溶液；所述萃取中采用的鹵代溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷的一種或兩種的混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述鹵代溶劑為二氯甲烷。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟（4）中所述普樂沙福粗品的溶解溶劑為四氫呋喃；所述析晶溶劑為石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、乙醚、丙醚、異丙醚中的一種或任意組合的混合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述析晶溶劑為正己烷。

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備普樂沙福的方法，溶解溶劑四氫呋喃的加入量為粗品重量的8～10倍重量，析晶溶劑的加入量為溶解溶劑的1～3倍重量。