[發明專利]一種達肝素鈉制備工藝

有效

• 申請號: 201110457982.3
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102558393A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 姬勝利;高樹華;李文茂
• 申請（專利權）人: 河北常山生化藥業股份有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K31/727;A61P7/02;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/08;A61P3/06
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所 13113
• 代理人: 左燕生

技術領域

本發明涉及達肝素鈉生產工藝。

背景技術

達肝素鈉是低分子的鈉鹽，它主要用于血液透析中的預防凝血和深靜脈血栓的治療、不穩定型冠狀動脈疾病治療以及預防與手術有關的血栓形成。肝素(heparin)廣泛存在于動物器官和小腸粘膜、肺等組織中的一種葡萄糖胺聚糖，具有抗凝、抗炎、抗過敏、抗病毒、抗癌、調節血脂等多種藥理活性。

低分子肝素除具備普通肝素全部藥理作用外，作為抗凝藥使用，通常短期用藥，且治療指數高。美國FDA已經批準達肝素鈉作為低位肢體置換術后的預防用藥。

目前國內生產低分子肝素類的產品降解的方法主要有亞硝酸鈉降解法、過氧化氫降解法、酶降解法等方法。但過氧化氫降解可能引入異物，質量不容易控制；酶降解產品末端有不飽和基團，穩定性差，成本高；在除雜脫色方法上，目前國內主要有在不同pH條件下高錳酸鉀和雙氧水二次氧化法或過氧化氫氧化法。高錳酸鉀和雙氧水二次氧化法的缺點是產生的二氧化錳較難濾出，且二氧化錳對部分產品有吸附作用，使產品回收率降低；在產品純化技術上，國內主要有凝膠層析、超濾等方法，盡管凝膠層析得到的產品質量較高，但難于規模化生產，且成本較高。

發明內容

本發明旨在提供一種達肝素鈉生產工藝，以及以此工藝而制備出的達肝素及其質量標準，以克服現有技術存在的缺陷。

為實現本發明目的，本發明達肝素鈉生產工藝包括下列步驟：

①、制備肝素鈉溶液

在肝素鈉中加入5～8質量倍的純化水后，在常溫下攪拌4～6小時后溶解；

②、制備肝素降解液

用鹽酸調節步驟①得到的肝素鈉溶液的pH值2～3后，加入重量為肝素鈉1.5%～2.5%的亞硝酸鈉，然后在10～30℃下攪拌反應2～5h，再靜置20～24h后得到肝素降解液；

③、制備還原液

用氫氧化鈉溶液調節上述肝素降解液的pH值9～11后，加入0.6%～1.0%倍肝素鈉重量的的硼氫化鈉還原10～16h，然后再用氫氧化鈉溶液調節pH值到6.5～7.0，得到還原液；

④、制備還原沉淀物

在上述還原液中加入2～4體積倍量的乙醇，充分攪拌后收集得到還原沉淀物；

⑤、制備達肝素鈉粗品

在收集的還原沉淀物中加入純凈水攪拌溶解后，加入0.2%～1.0%體積倍量的雙氧水在25～35℃下氧化10～24h，然后再加入2～4體積倍量的乙醇，充分攪拌后收集沉淀物得到達肝素鈉粗品；

⑥、制備達肝素鈉精品

將上述收集的達肝素鈉粗品沉淀加入純化水溶解成1%～2%（w/w）的溶液，分別用分子量截留值為3000和8000的超濾膜進行超濾，再經除菌過濾后得到達肝素鈉精品溶液；

⑦、凍干

將上述步驟制得的達肝素鈉溶液在-25～-35℃下凍干，即得到達肝素鈉成品。

?本發明產品與國產和進口標準有關比較數據

本發明取得的技術進步：

1、由于采用本發明生產工藝，將膜分離技術應用于分離不同分子量段，改變了落后的溶媒分級沉淀法和昂貴的凝膠分子篩法，得到了抗Xa效價≥130IU?/mg，活性比為2.0～3.0，主要組分的分子量分布為5500～6500D的達肝素鈉產品。

2、本發明生產工藝獲得平均分子量為5500～6500D的達肝素鈉產品可有效防止靜脈血栓栓塞，可用于預防普通外科、矯形外科、神經外科的術前和術后的血栓形成，可有效防止缺血性中風患者的靜脈血栓栓塞癥，可大大降低患中風風險，可有效防止血液體外循環引起的凝固，并能有效防止不穩定性冠心病，能有效解決未分級肝素長期使用后易出現的出血、骨質疏松、誘導血小板減少等，具有廣闊的應用前景。?????

3、本發明與現有達肝素鈉制備工藝比較，產率高達85%～95%，重均分子量為5500～6500D，峰位分子量為3500～6000，分子量小于3000的組分不大于13%，分子量大于8000的組分不大于15%；抗Xa活性≥130IU/mg，質量達到歐洲藥典規定的質量標準。產品化合物還原端的結構為脫水的甘露醇，并具有原料來源豐富、產率高、產品質量穩定可靠，純度高，成本低，采用亞硝酸鈉降解使得工藝簡單，操作方便，生產過程容易控制，質量穩定，反應溫和，產品色澤較好，無“三廢”排放等特點。產品達肝素鈉具有抗凝血、抗血栓、抗腫瘤、抗炎、抗過敏等作用和調節血脂的功效，療效顯著，使用范圍廣泛，可作為注射劑、膠囊劑、軟膏劑等產品的原料，便于規模生產。

附圖說明