[發(fā)明專利]一種托伐普坦的口腔崩解片

在審

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• 申請日: 2011-12-19
• 公開（公告）號: CN102512393A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏方;代孔恩;彭俊清;胡李斌;葛光華;李巧霞
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/55;A61P3/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種托伐普坦的口腔崩解片。本發(fā)明還涉及所述托伐普坦口腔崩解片的制備方法。

背景技術(shù)

托伐普坦由日本大冢制藥公司開發(fā)，2009年分別在美國和歐洲上市，商品名：SAMSCA，主要用于治療心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌不足綜合征患者的低鈉血癥。

托伐普坦是FDA批準的第一個口服非肽類加壓素V₂受體拮抗劑，每天僅需口服一次。托伐普坦是一種選擇性精氨酸血管加壓素V₂受體拮抗劑，能阻止精氨酸血管加壓素(AVP)與腎單位遠端的V₂受體結(jié)合，產(chǎn)生排水利尿作用而無電解質(zhì)喪失，故臨床上用于治療低鈉血癥。

低鈉血癥為血清鈉＜135mmol/L，僅反映鈉在血漿中濃度的降低，并不一定表示體內(nèi)總鈉量的丟失，總體鈉可以正常甚或稍有增加。低鈉血癥分為以下三類：①體液丟失時，溶質(zhì)丟失超過水分丟失；②細胞外液量基本正常，但由于內(nèi)分泌疾病而致電介質(zhì)異常丟失。如抗利尿激素不適當分泌綜合征(SIADH)或甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能紊亂時；③細胞外液容量過多，如輸入過多低滲液，腎臟排泄功能障礙和心、肝、腎功能受損而導致水鈉在體內(nèi)潴留，表現(xiàn)為細胞外液鈉被稀釋。

針對具體病因，可采用限制水的攝入或抑制抗利尿激素(ADH)釋放，或增加溶質(zhì)攝入同時增加水排泄以達到血清鈉的平衡。然而低鈉血癥病因復(fù)雜，總的治療原則會限制水的攝入。而限制飲水會影響病人服藥順應(yīng)性，故此類適應(yīng)癥的藥物急需開發(fā)無需用水就能在口中迅速分散或溶解的口服快速分散制劑。

因而，開發(fā)一種服用方便、順應(yīng)性好且起效快的托伐普坦口腔崩解片具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種托伐普坦口腔崩解片，可以在不喝水的情況下口服給藥，特別是所述片劑置于人口腔內(nèi)不超過60秒即可完全崩解。所述托伐普坦口腔崩解片包含托伐普坦、填充劑、崩解劑、潤滑劑等藥學上可接受的添加劑。

根據(jù)本發(fā)明，填充劑可選自乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、淀粉、甘露醇、山梨醇、糊精中的一種或幾種。其中優(yōu)選含有微晶纖維素或硅化微晶纖維素或兩者組合物。填充劑的用量在該制劑中以片重總重的30-80％存在。

水不溶性輔料比常用的水溶性輔料更能提高片劑的崩解性能。這是因為，主要由水溶性物質(zhì)組成的片劑溶解的趨勢大于崩解，當片劑外層的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心擴散的速率降低，從而導致崩解時間延長。故本發(fā)明優(yōu)選填充劑為水不溶性的微晶纖維素和硅化微晶纖維素。

微晶纖維素是一種純化的、部分解聚的纖維素、白色、無臭、無味、由多孔微粒組成的晶體粉末。微晶纖維素廣泛用于藥物制劑，主要是在口服片劑和膠囊劑中作為黏合劑或稀釋劑，不僅可以用于濕法制粒而且可用于直接壓片。除了用于黏合劑或稀釋劑，微晶纖維素還有一定的潤滑性和崩解性。

硅化微晶纖維素含有微晶纖維素和二氧化硅兩種組分，兩者相互密接并具有協(xié)同作用。本品含有2％的二氧化硅，與傳統(tǒng)微晶纖維素相比，它改善了顆粒流動性和壓實性。該產(chǎn)品在市場上以商品名銷售。

根據(jù)本發(fā)明，崩解劑可選自低取代羥丙纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，其中優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或兩者組合物。崩解劑以相當于片劑總重量1％-25％的量存在。

交聯(lián)聚維酮的流動性好，不溶于水但有極強的引濕性，有較大的比表面積，在片中均勻分散，加之強烈的毛細管作用，遇水能迅速使水進入片劑中，促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解作用，適合做本發(fā)明的崩解劑。

低取代羥丙纖維素不溶于水，但可吸收水分并且體積顯著膨脹。并且低取代羥丙纖維素是非離子型崩解劑，穩(wěn)定性好，可壓性好，是一種高效崩解劑。

交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙纖維素兩者聯(lián)用亦可達到很好的崩解效果。

根據(jù)本發(fā)明，潤滑劑可選自聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種，其中優(yōu)選硬脂富馬酸鈉或硬脂酸鎂或兩者組合物。更優(yōu)選硬脂富馬酸鈉。潤滑劑以相當于片劑總重量0.1％-5％的量存在。

硬脂富馬酸鈉為白色細粉，并有扁平的球形顆粒的聚結(jié)物，一般用于片劑或膠囊劑的潤滑劑。其疏水性較硬脂酸鎂或硬脂酸弱，且對片劑溶解的滯后效應(yīng)比硬脂酸鎂小。

根據(jù)本發(fā)明的托伐普坦口腔崩解片，可以進一步包括矯味劑和/或著色劑。