[發明專利]一種拉米夫定片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110456836.9
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103181910A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 何秀峰;趙立敏;劉冬;王愛國;孫宇
• 申請（專利權）人: 北京協和藥廠
• 主分類號: A61K9/30
• 分類號: A61K9/30;A61K31/513;A61K47/32;A61P31/20
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務所(普通合伙) 11311
• 代理人: 田明;王瑛

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種拉米夫定片劑及其制備方法。

背景技術

拉米夫定，化學名稱為(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，化學結構如下：

拉米夫定是一種核苷類抗病毒藥，對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒(HBV)有較強的抑制作用，在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成三磷酸鹽，它是其活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。該成分滲入到病毒DNA鏈中、阻斷病毒DNA的合成，但不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝，它對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響。對大多數乙型肝炎患者的血清HBVDNA檢測結果表明，(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環戊烷-5-基)-1H-嘧啶-2-酮能迅速抑制HBV復制，其抑制作用持續于整個治療過程，同時使血清氨基轉移酶降至正常。長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變，并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。

目前，全球慢性乙型肝炎病毒性感染者多達3.6億，全國約有1.2億乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者，慢性乙型肝炎性肝炎患者2000～3000萬例。慢性感染者中約50～70％有活躍的病毒復制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進展為肝硬化、肝功能衰竭或原發性肝癌。乙型肝炎已被世界衛生組織列為全球第九大引起死亡的疾病，在我國南方省份的情況更為嚴重，如廣東省乙肝病毒攜帶者高達17.85％，列為全國之首。慢性HBV感染的自然病程漫長，可持續30～50年，并且多在青壯年時期發病。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復制或無復制)或終末肝病期，在免疫清除期，機體免疫系統和病毒反復相互作用，導致慢性乙型肝炎病情持續進展，因而是急需要接受治療的重要階段。抗HBV治療是病原治療，也是最根本的治療方法。

在我國臨床上應用的抗病毒治療藥物主要有兩類：一類是α-干擾素，另一類是核苷或核苷酸類似物，主要為拉米夫定。20世紀80年代，人們發現α-干擾素能有效治療慢乙肝，經過10多年來的臨床實踐，明確了該藥的治療對象和療效，該藥成為二十世紀八十年代治療活動性慢乙肝的主流藥物。但由于α-干擾素治療的適應癥比較窄，療效也不夠好，需肌肉注射，副作用較大，價格較昂貴，所以尚不是理想的抗乙肝藥。二十世紀九十年代中期，科學家在研究抗艾滋病的過程中，發現了一種新的核苷類藥物——拉米夫定，具有明顯抗乙肝病毒復制的作用，經過近十年的研究，證明了該藥在治療慢性乙型肝炎中的療效。

慢性乙肝病人最基本的致病原因是乙肝病毒(又稱HBV)在病人肝臟內持續不斷的復制(繁殖)，導致肝臟的炎癥和壞死。所以最根本的治療對策是抑制HBV的復制，最終控制或消滅病毒，就能達到釜底抽薪，治療慢乙肝的目的。拉米夫定是一種人工合成的核苷類藥，口服后進入肝細胞內通過抑制HBV過程中必需的酶——HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和復制。由于拉米夫定不能徹底消滅潛伏于肝細胞的靜止狀態的的HBV?DNA(稱為cccDNA)，所以需長期服用拉米夫定，使病毒長期被抑制，并通過機體自身的免疫應答，從而取得持久的效果。

根據國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準，目前拉米夫定的適應癥為：HBV活動性復制的慢乙肝成年病人(16歲以上)。對于失代償肝硬化、重癥肝炎、無癥狀的HBV感染者(攜帶者)、妊娠和哺乳婦女、兒童和混合感染等，需經SFDA授權進行嚴格的臨床試驗，經批準后才可應用。根據國內外數千例的經驗，應用拉米夫定后，病人血清的HBV濃度迅速下降，減少達100％左右，并可伴有臨床癥狀改善，轉氨酶下降成正常，肝組織的炎癥、壞死和纖維化減少。長期應用可促進HBeAg轉陰，抗HBe轉陽，稱為血清轉換，使病情穩定。

目前，拉米夫定及其復方制劑僅由葛蘭素史克公司獨家銷售，國內尚未無其他企業獲準生產拉米夫定片，由于其價格較高，每片約為17元，乙型肝炎患者一年周期療程費用達6千余元，致使國內大多數乙型肝炎患者在經濟上難以承受，疾病無法得到有效、及時治療。

現有拉米夫定片劑的制備多數采用濕法制粒再干燥壓片而成，操作比較復雜，如中國發明專利“一種拉米夫定片及的制備方法”(申請號200910116030.8，授權公告日2011年4月20日)，制備時需要加入粘合劑，制得的片劑溶出慢，并且片劑易吸潮，導致片劑硬度降低，表面產生吸潮斑點，最終影響療效，即片劑穩定性差。

發明內容