[發(fā)明專利]維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110456539.4 | 申請日： | 2011-12-31 |
| 公開（公告）號： | CN102558391A | 公開（公告）日： | 2012-07-11 |
| 發(fā)明（設計）人： | 崔福德;李雪豐;梁娜;樸洪宇 | 申請（專利權(quán)）人： | 沈陽藥科大學 |
| 主分類號： | C08B37/08 | 分類號： | C08B37/08;A61K47/36;A61K9/10;A61K31/337;A61P35/00 |
| 代理公司： | 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207 | 代理人： | 李宇彤 |
| 地址： | 110016 遼*** | 國省代碼： | 遼寧;21 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 維生素 琥珀酸 聚糖 接枝 及其 制備 方法 應用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新型表面活性劑及其制備方法，具體涉及維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物及其制備方法及其在穩(wěn)定藥物納米混懸劑方面的應用。
背景技術(shù)
納米混懸劑是一種新的給藥劑型，其通過粉碎或者控制結(jié)晶生長使藥物以納米尺度分散在水中，形成分散體系。該系統(tǒng)不含基質(zhì)材料，只含有少量的表面活性劑作為穩(wěn)定劑，與微球、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒等相比，具有處方簡單、制備方便、載藥量高等特點，并且可以減少附加成分所造成的刺激和毒副作用，大大提高患者的順應性；另外，納米混懸劑顯著增大藥物的比表面積，能有效地提高藥物的溶出度及生物利用度。作為一種中間劑型，納米混懸劑可以進一步制備成適合口服、注射或其他給藥途徑的藥物劑型。然而納米晶體混懸劑的物理穩(wěn)定性差，容易聚集或結(jié)晶長大，從而影響制劑穩(wěn)定性和藥物的療效。因此在混懸劑的處方中往往加入抑止結(jié)晶長大的輔料，叫結(jié)晶抑制劑或穩(wěn)定劑。
殼聚糖（Chitosan，CS）是自然界唯一大量存在的高分子堿性氨基多糖，與合成高分子材料相比，其具有來源廣泛、價格低廉、性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性，無致敏性，以及生物相容性和生物可降解性良好等優(yōu)點，近年來廣泛用于給藥系統(tǒng)的研究中。由于高分子量的殼聚糖在生理pH的條件下難溶于水性環(huán)境，因此限制了其作為藥物載體的應用，然而殼聚糖的分子量越小，脫乙酰度越大，其溶解度則越大，這就為其應用提供了解決思路。分子量在5-50?kDa的殼聚糖，保持了陽離子、低毒以及良好生物相容性等優(yōu)點，并具有較好的水溶性，如果在其主鏈上引入合適的疏水鏈段，則可以彌補其分子鏈中親脂性的不足，使其有望成為一種新型的優(yōu)良材料。殼聚糖的主鏈上的-OH和-NH2反應基團，為其化學修飾提供了可能。由于維生素E琥珀酸酯（VES）良好的脂溶性并且生物相容性良好，將其引入殼聚糖分子主鏈可改善殼聚糖分子的疏水性，得到一種兩親性的維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物。該接枝物既保留了適當數(shù)量的-NH2，又具有一定的親脂能力，可與藥物發(fā)生親和，對藥物的納米混懸劑起到較好的穩(wěn)定作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于制備維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物作為納米混懸劑的穩(wěn)定劑，利用其兩親性的表面活性作用，制備得到具有良好穩(wěn)定性的藥物納米混懸劑。
本發(fā)明通過對水溶性的殼聚糖進行疏水改性，在其主鏈上接枝維生素E琥珀酸酯，使其形成具有兩親性的生物可降解的聚合物，用于作為藥物納米混懸劑的穩(wěn)定劑。
維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物通過以殼聚糖為主體，在其-NH2上接枝疏水性維生素E琥珀酸酯而制得，其通式如下：
本發(fā)明目的通過以下方案實現(xiàn)：
（1）在攪拌條件下，于3小時內(nèi)將殼聚糖與碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺的水溶液緩慢加入到維生素E琥珀酸酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，控制溫度20℃-40℃，反應12-96小時后，將終反應液傾倒至過量的甲醇-氨水（15:1～1:2）溶液中沉淀，過濾得到黃色凝膠，透析純化，冷凍干燥制得維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物；
（2）以維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物為穩(wěn)定劑，制備藥物的納米混懸劑：將維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物以0.1～5mg/ml的濃度范圍分散于水中，與藥物或其有機溶液混合，冰浴下探頭超聲處理，得到粒徑為10-500nm的納米混懸劑；
（3）冷凍干燥：加入或不加入凍干保護劑，將納米混懸劑冷凍干燥，制得質(zhì)量穩(wěn)定的納米混懸劑凍干品。所得的凍干品經(jīng)適當稀釋后可迅速重建，粒徑略有增加。其中凍干保護劑優(yōu)選蔗糖、果糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露醇中的一種或任意幾種的混合物。所制得的凍干品具有良好的長期穩(wěn)定性，且有利于藥物長期儲存和運輸。
其中，殼聚糖的分子量為1×103-?10×104?Da，脫乙酰度為70%-99%；維生素E琥珀酸酯的取代度為1%-99%。
所述的碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺，其用量分別為殼聚糖的0.2～2倍。
所述的維生素E琥珀酸酯的用量為殼聚糖的0.5-2倍。
本發(fā)明的維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物可以用于制備納米混懸劑，并具有良好的穩(wěn)定性。
所述的納米混懸劑通過如下方法制備：將維生素E琥珀酸酯-殼聚糖接枝物的水分散液與藥物粉末或該藥物的有機溶液混合，冰浴探頭超聲處理，得到粒徑為10-500nm的納米混懸劑。
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