[發明專利]α-烯基-β-氨基酸修飾的內嗎啡肽-1類似物及其合成和應用

有效

• 申請號: 201110455811.7
• 申請日: 2011-12-31
• 公開（公告）號: CN102558297A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 王銳;王媛;趙德鵬;劉鑫;邢燕紅
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07K5/037
• 分類號: C07K5/037;C07D307/54;C07D317/60;C07C229/34;C07C227/20;A61K38/07;A61P25/04
• 代理公司: 甘肅省知識產權事務中心 62100
• 代理人: 張英荷

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一類使用非天然氨基酸修飾的內嗎啡肽-1（Endomorphin-1，EM-1）類似物及其合成方法，尤其涉及一種α-烯基-β-氨基酸修飾的內嗎啡肽-1類似物及其合成方法，本發明同時還涉及該內嗎啡肽-1類似物在制備鎮痛藥物方面的應用。

背景技術

阿片類鎮痛藥物主要通過與μ阿片受體結合發揮其鎮痛作用。1997年μ阿片受體的內源性配體內嗎啡肽被發現后，科學家們對其進行了廣泛深入的研究。研究表明，內嗎啡肽通過與G蛋白偶聯的μ阿片受體結合，參與了包括痛覺、呼吸、心血管、胃腸、內分泌、行為等諸多功能的調節，其主要作用體現在鎮痛功能上。其中內嗎啡肽-1（Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂，EM-1）具有優于內嗎啡肽-2（Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂，EM-2）的治療學特性，如獎賞行為與鎮痛作用的分離，耐受的形成較EM-2發展更慢，鎮痛劑量明顯低于引起呼吸抑制及心血管作用的劑量等，因此推測內嗎啡肽-1比內嗎啡肽-2更適于作為新型安全阿片類鎮痛藥物先導化合物。

內嗎啡肽-1具有鎮痛作用時間短、酶解穩定性差等缺點，從而限制其在臨床上的應用。因此，通過化學改造修飾內嗎啡肽-1提高其親和能力和酶解穩定性，以獲得一系列神經肽受體的高效配體成為近年來研究的方向。非天然氨基酸在研究多肽結構和功能應用方面有非常重要的作用，通過基團替換模擬原有的天然結構，能夠進一步探討天然配體的構效關系。最近研究顯示，使用非天然β-氨基酸取代對應的α-氨基酸修飾生物活性肽能夠對其結構和活性產生明顯影響（J.Med.Chem.2002,45,2571；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,2755）。使用非天然氨基酸修飾內嗎啡肽的不同位點，對其進行有針對性的化學改造，已經成為發展內嗎啡肽-1成為臨床多肽鎮痛藥物的研究方向。

研究表明，使用非天然氨基酸特別是β-氨基酸改造內嗎啡肽-1能夠對其整體的親和能力產生較大影響，2位β-Pro類似物的替換能夠提升其親和能力和生理活性，但其他位點的替換均不能得到較好效果（Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.?2009,19,4115；J.?Med.?Chem.?2008,?51,?4270；Eur.?J.?Pharmacol.?2003,469,89）。根據“地址-信息域”的概念，一般將內嗎啡肽-1的前3個氨基酸（Tyr¹-Pro²-Trp³）視為“信息域”，?Phe⁴-NH₂被視為結合的“地址域”，其在配體-受體相互作用過程中非常重要（J.?Pept.?Res.?2001，58，399；Biochem.?Biophys.?Res.?Commun.?2002，290，153）。

發明內容

本發明的目的是提供一種α-烯基-β-氨基酸修飾的內嗎啡肽-1類似物。

本發明的另一目的是提供一種α-烯基-β-氨基酸修飾的內嗎啡肽-1類似物的合成方法。

本發明還有一個目的，就是提供一種α-烯基-β-氨基酸修飾的內嗎啡肽-1類似物在制備鎮痛藥物中的應用。

一、α-烯基-β-氨基酸

1、α-烯基-β-氨基酸的結構式如下：?

?

其中結構特征為：β-氨基酸的α位含有一個甲烯基結構，R基團可以由多種類型的芳香基團、雜芳香基團取代。

2、α-烯基-β-氨基酸的合成

α-烯基-β-氨基酸的合成方法如下：?

（1）將2-（N-酰基吡咯）乙基膦酸二甲酯與1-（3,5-二三氟甲基）-3-（（1S,2S）-2（1-吡咯烷）環己基）硫脲以7.5:1-8:1的摩爾比溶于甲苯中，于0~5℃下攪拌，加入2-（N-酰基吡咯）乙基膦酸二甲酯摩爾量1-1.1倍的N-叔丁氧羰基苯磺酰基亞胺和1.2-1.5倍的碳酸鉀溶液，于0-3℃下反應22-24小時，反應結束后，硅膠柱層析分離純化，得（2-（二甲氧基磷酰基）-3-羰基-1-苯基-3-（1-吡咯）丙基）氨基甲酸叔丁酯；