[發明專利]二芳基吡唑類化合物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201110453579.3
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103183640A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 張為革;倪佳;吳英良;沈杞容;孫俊;齊歡;喬佛曉;張云然;邊圣杰
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12;A61K31/415;A61K31/454;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種二芳基吡唑類化合物及其制備方法與用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤的藥物方面的應用。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為第一致死病因。尋找和發現治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。

Combretastatin?A-4（CA-4）是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產物，其化學名稱為(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽（CA-4P）已在美國進入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報道，但多數CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復雜等缺點。相關報道參見Pettit?G.?R.,?et?al.?Experientia,?1989,?45,?209;?Nam?N.H.?Current?Medicinal?Chemistry,?2003,?10,?1697;?Tron?G.C.,?et?al.?Journal?of?Medicinal?Chemistry,?2006,?49(11),?3033-3044。

發明內容

本發明的目的在于設計、合成具有良好抗腫瘤活性的Combretastatin?A-4的結構類似物，即二芳基吡唑類化合物；所制備的化合物在體內外抗腫瘤活性測試中顯現良好的結果。

本發明的目標產物可用以下結構式來表示：

?????

?X為H、C1-C6烷基、芳基取代的C1-C6烷基、羥基羰基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基、胺基羰基取代的C1-C6烷基、C1-C6酰基、芳基取代的C1-C6酰基、C1-C6烷氧基酰基；

R₁～R₈各自獨立地為氫、C1-C6烷基氧基、芐氧基、羥基、鹵素原子、C1-C6烷基單取代氨基、C1-C6烷基雙取代氨基、酰基胺基、鹵代的烷基或甲氧基，或者相鄰的兩個取代基為-OCH₂O-從而構成五元環，或者相鄰的兩個取代基為-CH=CH-CH=CH-從而構成六元環；

其前提條件是：

R₁～R₈不同時為氫；R₁～R₅，R₆或R₈為甲氧基且R₇為氨基或硝基時,R₄,R₅不同時為氫。

本發明的化合物還包括上述結構式所示化合物所形成的在藥學上可接受的鹽及其水合物，這些藥學上可接受的鹽包括該化合物與酸所形成的鹽。所述的酸可以為鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸的無機酸或選自乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸的有機酸。所述水合物的結晶水數目為0～16中的任意實數。

本發明優選的部分化合物結構如下：

化合物1

?

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-吡唑

化合物2

?

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-吡唑

化合物3

?

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-吡唑

化合物4

?

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-吡唑

化合物5

?

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-吡唑

化合物6

?

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(4-芐氧基苯基)-吡唑

化合物7

?