[發(fā)明專利]氯吡格雷的固體制劑及制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110453376.4
• 申請日: 2011-12-30
• 公開（公告）號: CN103181885A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳海建;萬英;楊慧君;成仁基
• 申請（專利權(quán)）人: 北京韓美藥品有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/4365;A61K47/26;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 隆天國際知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;任曉華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別是氯吡格雷的固體制劑及制備方法。

背景技術(shù)

氯吡格雷(clopidogrel)，即(+)-(S)-α-(2-鄰氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，是一種誘導(dǎo)性的血小板凝集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。在臨床上主要用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。

氯吡格雷是一種粘稠的油狀物，通常氯吡格雷以鹽的形式在制劑中使用，如硫酸氫氯吡格雷以及苯磺酸氯吡格雷等。然而，氯吡格雷鹽的性質(zhì)不穩(wěn)定，在濕熱條件下，氯吡格雷右旋異構(gòu)體容易轉(zhuǎn)變?yōu)闆]有生物活性的左旋異構(gòu)體。

目前，市售的氯吡格雷制劑主要為片劑，例如Sanofi?Winthrop?Industrie生產(chǎn)的商品名為的硫酸氫氯吡格雷片，以及由賽諾菲(杭州)制藥有限公司出產(chǎn)的商品名為波立維的硫酸氫氯吡格雷片等。在這些現(xiàn)有氯吡格雷的制劑技術(shù)中，主要采用硬脂酸、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、富馬硬脂酸鈉、甘油棕櫚酸硬脂酸酯中的一種或幾種潤滑劑與其他賦形劑組成的組合物用于氯吡格雷固體制劑的制備。

例如，US5520928公開了用硬脂酸代替硬脂酸鎂作為潤滑劑的處方以解決氯吡格雷降解的問題。CN1935119中公開了使用甘油棕櫚酸硬脂酸酯及微粉硅膠代替硬脂酸鎂來提高固體制劑的穩(wěn)定性。CN101951891A公開了將氯吡格雷通過熱熔技術(shù)分散在聚合物中形成固態(tài)分散體的工藝。CN101390856采用β-環(huán)糊精包裹氯吡格雷硫酸鹽的工藝，CN101766577將氯吡格雷硫酸鹽與其他賦形劑濕法制粒的工藝以改善氯吡格雷硫酸鹽制劑的穩(wěn)定性。然而，所述公開中的技術(shù)沒有根本上改善壓片成型過程中存在的粘沖現(xiàn)象和氯吡格雷硫酸鹽構(gòu)型轉(zhuǎn)化降解的問題。此外，由于氯吡格雷濕熱穩(wěn)定性差，采用上述工藝對生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)過程的控制要求高，且生產(chǎn)過程中氯吡格雷受熱易發(fā)生降解。

綜上，本領(lǐng)域還需要同時具有優(yōu)異的氯吡格雷溶出性和穩(wěn)定性的固體藥物制劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種具有優(yōu)異的氯吡格雷溶出性和穩(wěn)定性的固體藥物制劑及其制備方法。

針對以上目的，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，最終發(fā)現(xiàn)通過使用與氯吡格雷具有良好相容性的潤滑劑，可以防止壓片成型中存在的粘沖現(xiàn)象，并提高氯吡格雷固體制劑的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。

因此，本發(fā)明的第一方面提供了一種氯吡格雷固體制劑，其包含氯吡格雷、其藥學(xué)上可接受的鹽，或其水合物，和蔗糖脂肪酸酯。

本發(fā)明所述的“固體制劑”包括本領(lǐng)域已知的各種口服固體藥物制劑，包括但不限于片劑、散劑(即顆粒劑)、膠囊等。

本發(fā)明所述“粘沖現(xiàn)象”是指所述固體制劑的物料被粘結(jié)在成型裝置沖頭的表面，從而導(dǎo)致固體制劑表面受損，造成固體制劑表面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象。粘沖現(xiàn)象還將導(dǎo)致沖頭無法繼續(xù)工作。粘沖現(xiàn)象影響產(chǎn)品質(zhì)量，給生產(chǎn)廠家?guī)砘蚨嗷蛏俚慕?jīng)濟(jì)損失。

本發(fā)明通過選擇蔗糖脂肪酸酯作為潤滑劑，抑制了氯吡格雷的固體制劑成型中存在的粘沖現(xiàn)象。本發(fā)明所述的“蔗糖脂肪酸酯”是指蔗糖和脂肪酸經(jīng)酯化反應(yīng)生成的產(chǎn)物。

本發(fā)明所述的“脂肪酸”可具有4～36個碳原子的鏈長，例如4～24個碳原子，優(yōu)選8～24個碳原子的鏈長，包括C1～C6的短鏈脂肪酸，C6～C18的中鏈脂肪酸，或者C18～C24的長鏈脂肪酸。用于本發(fā)明的脂肪酸包括飽和脂肪酸，例如但不限于己酸(6:0)、庚酸(7:0)、辛酸(8:0)、壬酸(9:0)、癸酸(10:0)、十一烷酸(11:0)、月桂酸(12:0)、十三烷酸(136:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕櫚酸(16:0)和硬脂酸(18:0)；和不飽和脂肪酸，例如但不限于棕櫚油酸(16:1)、油酸(18:1)、反式油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)、花生四烯酸(20:4)。

由于具有8個羥基，因此蔗糖在經(jīng)酯化后可形成蔗糖脂肪酸單酯到蔗糖脂肪酸八酯的系列產(chǎn)物。根據(jù)蔗糖酯化羥基數(shù)量的不同，蔗糖脂肪酸酯可具有不同的HLB值。

本發(fā)明所述的“HLB值”是指具有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)的分子中，親水基和親油基之間的大小和力量平衡程度的量，即親水親油平衡值(hydrophilic?lipophilic?balance)。HLB值越大，分子的親水性越強(qiáng)；HLB值越小，分子的親油性越強(qiáng)。