[發(fā)明專利]一種利吡韋林中間體及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110452758.5
• 申請(qǐng)日: 2011-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN103183643A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;蔡志剛;邵蘭英;周夏君
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/48
• 分類號(hào): C07D239/48
• 代理公司: 上海海頌知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利吡韋林中間體及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

利吡韋林(Rilpivirine，TMC-278)，化學(xué)名稱為：4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

利吡韋林是Tibotec制藥公司研制的一種全新的非核甘逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(NNRTI)。迄今，NNRTI類抗HIV藥物只有5個(gè)上市，分別為奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶、依曲韋林、利吡韋林。相比奈韋拉平、地拉韋啶、依曲韋林等老藥，利吡韋林具有每日1次1片，一線用藥，耐藥性極低，安全性高的優(yōu)點(diǎn)。它與依非韋倫的療效相當(dāng)，而且安全性更佳，所以利吡韋林可以作為HIV-1感染患者的一種新治療方法。近日，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)利吡韋林(Rilpivirine，商品名Edurant)與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用于治療從未進(jìn)行過HIV治療(初治)的HIV-1感染成年患者。因與依法韋侖相比，利吡韋林更不易耐藥，因此，其具有更廣闊的市場(chǎng)前景。

目前，關(guān)于利吡韋林合成路線的報(bào)道主要有期刊J.Med.Chem.2005，48，2072-2079和專利WO2004016581A1。

1)J.Med.Chem.2005，48，2072-2079中報(bào)道的路線如下：

或者，

因上述路線的最后一步均是生成利吡韋林及其反式異構(gòu)體，存在分離困難的問題，需經(jīng)硅膠柱層析純化，收率非常低，以致總成本很高，因此，上述路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)需求。

2)專利WO2004016581A1中報(bào)道的路線如下：

或者，

上述專利路線是以4-(4-氯-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈或4-(6-氧-1，6-二氫-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈為原料，存在原料不易得及價(jià)格昂貴的問題，以致總成本仍然很高，仍然不適合工業(yè)化生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺陷和問題，本發(fā)明的目的是提供一種用于合成利吡韋林的中間體及其制備方法和該中間體在合成利吡韋林中的應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、低成本合成高純度利吡韋林的目的，滿足利吡韋林的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種利吡韋林中間體，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：

一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟B或步驟A～B：

其中的X₁為鹵素，X₂選自鹵素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基。

一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟E或步驟D～E或步驟C～D～E：

其中的X₁為鹵素，X₂選自鹵素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基。

一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟F～B或步驟C～F～B：

其中的X₁為鹵素，X₂選自鹵素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基。

一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟I～E或步驟H～I(xiàn)～E或步驟G～H～I(xiàn)～E：

其中的X₁為鹵素，X₂選自鹵素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基，R選自C_1-4烷基、苯基或取代苯基。

一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟J～D～E或步驟G～J～D～E：

其中的X₁為鹵素，X₂選自鹵素、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基，R選自C_1-4烷基、苯基或取代苯基。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的X₁為溴，所述的X2為溴或氯。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的R為C_1-4烷基。