[發明專利]一種用于合成利吡韋林的中間體及其制備方法和該中間體在合成利吡韋林中的應用

無效

• 申請號: 201110452756.6
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN103183642A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 李金亮;蔡志剛;邵蘭英;周夏君
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾藥業有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種用于合成利吡韋林的中間體及其制備方法和該中間體在合成利吡韋林中的應用，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

利吡韋林(Rilpivirine，TMC-278)，化學名稱為：4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，其化學結構式如下：

利吡韋林是Tibotec制藥公司研制的一種全新的非核甘逆轉錄抑制劑(NNRTI)。迄今，NNRTI類抗HIV藥物只有5個上市，分別為奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶、依曲韋林、利吡韋林。相比奈韋拉平、地拉韋啶、依曲韋林等老藥，利吡韋林具有每日1次1片，一線用藥，耐藥性極低，安全性高的優點。它與依非韋倫的療效相當，而且安全性更佳，所以利吡韋林可以作為HIV-1感染患者的一種新治療方法。近日，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準利吡韋林(Rilpivirine，商品名Edurant)與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用于治療從未進行過HIV治療(初治)的HIV-1感染成年患者。因與依法韋侖相比，利吡韋林更不易耐藥，因此，其具有更廣闊的市場前景。

目前，關于利吡韋林合成路線的報道主要有期刊J.Med.Chem.2005，48，2072-2079和專利WO2004016581A1。

1)J.Med.Chem.2005，48，2072-2079中報道的路線如下：

或者，

因上述路線的最后一步均是生成利吡韋林及其反式異構體，存在分離困難的問題，需經硅膠柱層析純化，收率非常低，以致總成本很高，因此，上述路線不適合工業化生產需求。

2)專利WO2004016581A1中報道的路線如下：

或者，

上述專利路線是以4-(4-氯-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈或4-(6-氧-1，6-二氫-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈為原料，存在原料不易得及價格昂貴的問題，以致總成本仍然很高，仍然不適合工業化生產需求。

發明內容

針對現有技術所存在的上述缺陷和問題，本發明的目的是提供一種用于合成利吡韋林的中間體及其制備方法和該中間體在合成利吡韋林中的應用，以實現利用價廉易得的原料、低成本合成高純度利吡韋林的目的，滿足利吡韋林的工業化生產需求。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種用于合成利吡韋林的中間體，具有如下化學結構通式：

式中的X為鹵素。

進一步說，所述的X優選為溴。

一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟③或步驟②～③或步驟①～②～③：

其中的X₁和X₂均為鹵素，且X₁和X₂可以相同，也可以不同；其中的Pg表示氨基保護基，例如：叔丁氧羰基、芐氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。

作為進一步優選方案，所述的X₁和X₂均為溴或氯，且X₁和X₂相同或不同。

作為進一步優選方案，所述的Pg表示叔丁氧羰基或芐氧羰基。

一種應用所述中間體合成利吡韋林的方法，具有如下合成路線：

其中的X₁為鹵素，X₃選自鹵素、羥基、C_1-4烷氧基、巰基或C_1-4烷硫基。

作為進一步優選方案，所述的X₁和X₃均為溴或氯，且X₁和X₃相同或不同。

一種應用所述中間體合成利吡韋林的方法，具有如下合成路線：

其中的X₁為鹵素，X₄選自鹵素、羥基、C_1-4烷氧基、巰基或C_1-4烷硫基。

一種應用所述中間體合成利吡韋林的方法，具有如下合成路線：