[發(fā)明專利]一種利吡韋林中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110452058.6
• 申請日: 2011-12-29
• 公開（公告）號: CN103183641A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李金亮;蔡志剛;邵蘭英;周夏君
• 申請（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 上海海頌知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利吡韋林中間體的制備方法，具體說，是涉及一種用于合成利吡韋林的中間體：3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

利吡韋林(Rilpivirine，TMC-278)，化學(xué)名稱為：4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

利吡韋林是Tibotec制藥公司研制的一種全新的非核甘逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(NNRTI)。迄今，NNRTI類抗HIV藥物只有5個上市，分別為奈韋拉平、依法韋侖、地拉韋啶、依曲韋林、利吡韋林。相比奈韋拉平、地拉韋啶、依曲韋林等老藥，利吡韋林具有每日1次1片，一線用藥，耐藥性極低，安全性高的優(yōu)點。它與依非韋倫的療效相當，而且安全性更佳，所以利吡韋林可以作為HIV-1感染患者的一種新治療方法。近日，美國食品和藥物管理局(FDA)已批準利吡韋林(Rilpivirine，商品名Edurant)與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用于治療從未進行過HIV治療(初治)的HIV-1感染成年患者。因與依法韋侖相比，利吡韋林更不易耐藥，因此，其具有更廣闊的市場前景。

目前，關(guān)于利吡韋林合成路線的報道主要有期刊J.Med.Chem.2005，48，2072-2079和專利WO2004016581A1。

1)J.Med.Chem.2005，48，2072-2079中報道的路線如下：

或者，

因上述路線的最后一步均是生成利吡韋林及其反式異構(gòu)體，存在分離困難的問題，需經(jīng)硅膠柱層析純化，收率非常低，以致總成本很高，因此，上述路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)需求。

2)專利WO2004016581A1中報道的路線如下：

或者，

上述專利路線是以4-(4-氯-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈或4-(6-氧-1，6-二氫-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈為原料，存在原料不易得及價格昂貴的問題，以致總成本仍然很高，仍然不適合工業(yè)化生產(chǎn)需求。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中間體：3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

合成利吡韋林時，只需使用乙腈重結(jié)晶，就能得到HPLC純度達99％以上的利吡韋林終產(chǎn)物，且每步摩爾收率均達到85％以上，能滿足利吡韋林的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需求，因此，研究一種以價廉易得的原料、低成本合成所述中間體將具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種用于合成利吡韋林的中間體：3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈的制備方法，實現(xiàn)利用價廉易得的原料、低成本合成所述中間體的目的，以滿足利吡韋林的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種利吡韋林中間體的制備方法，所述中間體為：3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

其特征在于，包括如下合成路線中的步驟④或步驟③～④或步驟②～③～④或步驟①～②～③～④：

其中的R選自C_1-4烷基、苯基或芐基，X選自鹵素、羥基、巰基、C_1-4烷氧基或C_1-4烷硫基。

作為進一步優(yōu)選方案，所述的R為甲基或乙基。

作為進一步優(yōu)選方案，所述的X為鹵素。

作為更進一步優(yōu)選方案，所述的X為溴或氯。

作為進一步優(yōu)選方案，所述步驟①的反應(yīng)過程如下：在堿性條件下，先將化合物III進行氨基保護，然后再與化合物II進行縮合反應(yīng)。

作為更進一步優(yōu)選方案，采用二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)對化合物III進行氨基保護。

作為更進一步優(yōu)選方案，所述的縮合反應(yīng)是采用無機堿或有機堿為去酸劑，采用碘化物加速反應(yīng)，在30～120℃反應(yīng)2～24小時；反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯啉酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一種。

作為更進一步優(yōu)選方案，所述的碘化物為碘化鈉或碘化鉀。