[發明專利]聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚磷酸酯共聚物及其應用無效

申請號：	201110449824.3	申請日：	2011-12-29
公開（公告）號：	CN102558565A	公開（公告）日：	2012-07-11
發明（設計）人：	王均;毛成瓊;杜金志;張佩琢	申請（專利權）人：	中國科學技術大學;蘇州吉瑪基因藥物科技有限公司
主分類號：	C08G79/04	分類號：	C08G79/04;C08G63/664;C12N15/113;A61K48/00;A61K47/34;A61P35/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	聚乙二醇甲醚內酯磷酸酯共聚物及其應用
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚磷酸酯共聚物及其應用。

背景技術

利用RNA干擾技術通過siRNA給藥能特異性抑制致病基因的表達，高效性和多樣化的特征使其在神經退行性疾病、傳染性疾病、癌癥在內的人類疾病治療中極具潛力。

盡管目前在大多數細胞培養和體外應用研究中，siRNA顯示出沉默目的基因表達的良好潛質，體外siRNA的傳輸結果也比較滿意，但由于siRNA分子本身穿透細胞膜的能力差、血漿中半衰期短、生理環境中極不穩定、并且缺少靶向性，因此在以治療人類疾病為目的的體內siRNA傳輸方面面臨著巨大挑戰。為了克服這些體內傳輸的障礙，基于siRNA傳輸的藥物載體被廣泛的開發，包括陽離子脂質體體系、陽離子聚合物體系、多肽類鍵合物體系以及單鏈片段抗體融合蛋白傳輸體系等等。這些siRNA載體可以有效保護siRNA分子不被核酸酶降解，并且增強細胞對siRNA分子的吸收，在體內實驗中也顯示出良好的基因沉默效果。

兩親性的陽離子聚合物是陽離子聚合物體系中的一個重要分支，其在水相環境中可以自組裝形成具有核-殼結構的陽離子納米顆粒。這一類陽離子納米顆粒生物相容性好，具有靶向傳遞的潛能，在質粒DNA、反義寡聚核苷酸以及siRNA的傳輸中均顯示出良好的傳遞能力。它們通過電荷相互作用載入siRNA，可以增加細胞對siRNA的吸收并且保護其不被核酸酶所降解。特別值得指出的是高分子自組裝的納米顆粒具有EPR效應(Enhanced?permeability?and?retention)，可促進藥物在腫瘤組織的富集，并能有效地被腫瘤部位細胞吸收，進入細胞質和各種細胞器。因此此類納米顆粒是極具潛能的體內siRNA傳遞系統的候選者。

發明內容

本發明的目的是提供一種聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚磷酸酯共聚物及其應用。

本發明提供了一種聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚磷酸酯三嵌段共聚物(mPEG₄₅-PCL_20-40-PPEEA_5-20)；所述三嵌段共聚物中，中間嵌段是所述聚己內酯(PCL)，一個末端嵌段是聚乙二醇單甲醚(mPEG)，另一個末端嵌段是所述聚磷酸酯(PPEEA)；所述聚乙二醇單甲醚嵌段中聚乙二醇的聚合度為45；所述聚己內酯嵌段中聚己內酯的聚合度為20-40；所述聚磷酸酯嵌段中聚磷酸酯的聚合度為5-20。所述聚己內酯嵌段中聚己內酯的聚合度可為20、30或40。所述聚磷酸酯嵌段中聚磷酸酯的聚合度可為5、15或20。

所述三嵌段共聚物可為式(II)所示的聚合物；

式(II)；

b為20至40中的任一自然數；c為5至20中的任一自然數。

所述b為20、30或40，所述c為5、15或20。

本發明還保護一種核酸(如siRNA)的藥物載體，它的活性成分為所述三嵌段共聚物形成的納米顆粒。所述納米顆粒的粒徑具體可為100nm以下。

所述藥物可為治療癌癥的藥物，優選為治療乳腺癌的藥物。

所述治療乳腺癌的藥物優選為抑制乳腺癌細胞生長相關基因表達的核酸(如siRNA)。

所述核酸優選為如下(1)或(2)所述的雙鏈核酸：

(1)一條鏈如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一條鏈如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；

(2)一條鏈如序列表的序列1所示，另一條鏈如序列表的序列2所示。

所述三嵌段共聚物可用于制備核酸(如siRNA)的藥物載體。

所述藥物可為治療癌癥的藥物，優選為治療乳腺癌的藥物。