[發明專利]以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110447552.3
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN102552941A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 楊衛;徐經偉;趙桂燕
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K49/10
• 分類號: A61K49/10;C07D257/02
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

技術領域

本發明涉及磁共振成像造影劑，具體涉及以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法。

背景技術

近年來，磁共振成像(Magnetic?Resonance?Imaging，MRI)已經成為醫療診斷中一種常規診斷方法，隨著新型磁成像技術，比如功能磁共振成像(Functional?MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion?MRI)等的開發和臨床應用，以及高磁場強度儀器的投入使用，對具有高磁弛豫效率，高水溶性，低滲透壓，低毒性的優良造影劑的需求變得日益重要。造影劑在磁共振成像中的作用是改變順磁離子周圍的水分子中氫原子的弛豫時間，增大被檢測的目標部位與周邊背景組織的磁信號差異，提高所獲圖像的對比度和清晰度，以利于對疾病和損傷的準確判斷。

目前用于臨床的造影劑主要為含釓離子的小分子配合物，按照其結構特點可分為兩類：鏈狀類(DTPA類似物)，大環類(DOTA類似物)。其中大環類由于其自身所具有的高的動力學和熱力學穩定性，低毒性而備受關注，例如，Gd-DOTA(Dotarem，多它靈)，Gd-HP-DO3A(ProHance，普絡顯思)，而Gd-DOTA穩定常數比鏈狀Gd-DTPA高10⁵，其弛豫效率(單位濃度的造影劑對水分子中氫原子的弛豫時間的改變)約為3.6±0.2s^-1mM^-1；其中非離子型造影劑更受人們青睞，因其較低的滲透壓，不會對血管造成額外損傷，例如Gd-HP-DO3A(ProHance，普絡顯思)(630mOsm/kg)比Gd-DOTA(Dotarem，多它靈)(1350mOsm/kg)的滲透壓低一倍多。

影響造影劑弛豫效率的其它主要因素包括：與順磁離子配位的內配層水分子數目(q)、配位水分子與溶劑水分子的交換速率(k_ex)、分子的旋轉速率(旋轉相關時間)(τ_R)等；配位水數目的提高往往導致造影劑穩定常數(K_ML)的下降，使得釓離子在體內環境中從配合物分子中解離出來，對人體產生毒性，這將嚴重限制造影劑的應用，所以，為提高造影劑的弛豫效率，更具操作性的方法是減慢造影劑分子的旋轉速率。為達此目的，小分子造影劑被連接(共價或非共價形式)到不同種類的大分子物質上，如脂質體、高分子聚合物、樹枝形分子、納米顆粒、蛋白質等，試圖利用這些大分子較長的旋轉相關時間來降低順磁基團的旋轉速度，然而此類造影劑的缺點就是在人體中代謝緩慢，滯留時間長，可能造成慢性中毒等副作用，因而限制了此類造影劑的應用；另一提高分子旋轉相關時間的方法是構建多核的造影劑分子，即將多個小分子造影劑連接為一個分子量較大的分子。隨著整個分子的旋轉相關時間的延長，多核造影劑的弛豫效率較單核小分子造影劑有所提高，但與理論預測的結果仍然有差距。研究表明，決定造影劑效率的實際上是順磁離子的旋轉速率(τ_local-r)而非整個分子總體的旋轉速率(τ_globe-r)，當連接基團為柔性較強的烷烴鏈時，無論是小分子造影劑與大分子進行連接還是小分子造影劑相互連接為多核分子，其順磁離子自身的旋轉均與分子整體的旋轉有較大差異，例如，Andre?E.Merbach小組合成的[BO{Gd(DO3A)(H₂O)}₂]造影劑(Water?Exchange?and?Rotational?Dynamics?of?the?Dimeric?Gadolinium(III)Complex?[BO{Gd(DO3A)(H₂O)}₂]：AVariable-Temperature?and-Pressure?¹⁷O?NMR?Study?Inorg.Chem.1996，35，3375-3379)，兩個螯合配體DO3A之間用柔性很強的烷基醚鏈(n＝2，4)鏈接，結果表明總的旋轉速率(τ_globe-r)雖比單核造影劑明顯增大，但是順磁離子的旋轉速率(τ_local-r)仍是限制弛豫效率增高的主要原因。