[發(fā)明專利]以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110447552.3 | 申請日： | 2011-12-28 |
| 公開（公告）號： | CN102552941A | 公開（公告）日： | 2012-07-11 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊衛(wèi);徐經(jīng)偉;趙桂燕 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所 |
| 主分類號： | A61K49/10 | 分類號： | A61K49/10;C07D257/02 |
| 代理公司： | 長春菁華專利商標(biāo)代理事務(wù)所 22210 | 代理人： | 陶尊新 |
| 地址： | 130022 吉林*** | 國省代碼： | 吉林;22 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 甲基 連接 核磁共振成像 造影 及其 制備 方法 | ||
1.以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑，其特征在于，該造影劑是在2，5-二甲基吡嗪上同時共價連接兩個DO3A基團，每個DO3A基團再分別與一個順磁離子Gd3+螯合形成配合物，具有如下結(jié)構(gòu)：
2.以5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，該方法由以下步驟實現(xiàn)：
第一步：2，5-二(溴甲基)吡嗪的合成
氮氣保護下，在圓底燒瓶中加入2，5-二甲基吡嗪和N-溴代丁二酰亞胺，再加入四氯化碳溶解，加熱至80℃～90℃，反應(yīng)30～45分鐘，得到混合溶液，所述的N-溴代丁二酰亞胺與2，5-二甲基吡嗪的摩爾比為2∶1，在混合溶液中加入過氧化苯甲酰，所述的過氧化苯甲酰的加入量為2，5-二甲基吡嗪質(zhì)量的12％，回流過夜，得到反應(yīng)產(chǎn)物，將反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠柱分離，得到二溴代的混合物；
第二步：(tBu-DO3A)2-BMP的合成
氮氣保護下，將tBu-DO3A·HBr和NaHCO3加入圓底燒瓶中，加入干燥的乙腈溶解，得到混合溶液，將步驟一中得到的二溴代的混合物加入到上述混合溶液中，反應(yīng)回流過夜，得到反應(yīng)產(chǎn)物，產(chǎn)物用硅膠柱分離，最終得(tBu-DO3A)2-BMP淺橙色固體粉末；
第三步：除去叔丁基保護基團
氮氣保護下，將步驟二中得到的(tBu-DO3A)2-BMP溶解于三氟乙酸中，于0℃～10℃下攪拌，再于室溫下反應(yīng)24～48小時，停止反應(yīng)后，減壓蒸餾除掉溶劑三氟乙酸，得到油狀物，將得到的油狀物溶解于甲醇中，冷卻至0℃～5℃，向體系中緩慢滴加乙醚，直至沉淀完全，過濾，真空干燥得(DO3A)2-BMP茶色粉末狀固體；
第四步：與釓離子螯合
將GdCl3溶液加入步驟三得到的(DO3A)2-BMP水溶液中，于50℃～80℃下反應(yīng)24小時～48小時，即得到(Gd-DO3A)2-BMP，所述的(DO3A)2-BMP與GdCl3摩爾比為1∶2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟二中的反應(yīng)溫度為77℃～90℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟二中NaHCO3和tBu-DO3A·HBr的摩爾比為5∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以2，5-二甲基吡嗪為連接體的二核磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于，所述的步驟四中水溶液的PH值為6-7.5。
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