[發明專利]一種維生素C原料藥的制備方法

有效

• 申請號: 201110447026.7
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN102558114A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 連美華;王衛星;李峰;鄭瓊;沈懿;李晴
• 申請（專利權）人: 上海新先鋒藥業有限公司;上海新亞藥業有限公司;遼寧美亞制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/62
• 分類號: C07D307/62;A61K31/375;A61K9/14;A61P7/04;A61P3/02;A61P3/06;A61P7/00;A61P39/02
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅

技術領域

?本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種維生素C原料藥的制備方法，及其提供一種注射用維生素C制劑。

背景技術

維生素C（Vitamin?C）又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素。維生素C能夠參與氨基酸代謝、神經遞質的合成、膠原蛋白和組織細胞間質的合成，可降低毛細血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促進鐵在腸內吸收，促使血脂下降，增加機體對感染的抵抗力，參與解毒功能，且有抗組胺的作用及阻止致癌物質(亞硝胺)生成的作用。可用于防治壞血病和各種急慢性傳染病及紫癜等的輔助治療，大劑量靜脈注射用于克山癥，心源性休克的及時搶救，亦可以用于慢性鐵中毒、特發性高鐵血紅蛋白血病的治療。

?目前，臨床用于注射給藥的維生素C制劑有維生素C注射液和無菌分裝的維生素C粉針劑。維生素C注射液的缺點是質量不穩定，容易變色和含量下降，因此在處方中需要加入堿性調節劑和抗氧化劑。雖然粉針劑的穩定性要好于注射液，但是維生素C具有較強的酸性（pH值為2-3），制備成藥用制劑時，必須將pH值調高到一個合適的范圍內才能在注射時不產生刺激感。因此，為了使得維生素C粉針劑在臨床應用時能夠達到合適pH值，需要加入一定量的堿性調節劑，通常的做法是在維生素C原料中按一定的比例加入無水碳酸鈉混合均勻后，進行無菌灌裝制成注射用維生素C粉針劑。

由于注射用維生素C粉針劑中含有碳酸鈉，在臨床使用時加入溶劑溶解時，維生素C同碳酸鈉在溶液中反應生成大量的二氧化碳氣體，增大西林瓶中的壓力，用注射器吸取藥液時常因增大的壓力將注射器活塞沖開或將針頭彈出傷人，而且拔出針頭時已溶解的藥液也會隨之溢出，減少了藥品的有效含量。

中國專利CN200410012734.8和CN200410037951.5中都提供了用維生素C鈉取代其他堿性調節劑與維生素C混合制成注射用維生素C制劑的處方，很好的解決了這個問題。

但是，這些專利中提供的注射用維生素C制劑制備方法，都是將維生素C和維生素C鈉簡單的混粉后分裝到西林瓶中。由于維生素C和維生素C鈉粉末的密度、流動性不同，無法保證二者混粉分裝到西林瓶中具有相同的均勻度。

因此，如何提供一種具有良好均勻度的維生素C和維生素C鈉原料藥的制備方法是本發明急需解決的問題。

發明內容

本發明目的在于提供一種注射用維生素C制劑的制備方法，以取代現有固固混合工藝，從而避免了固固混合帶來的原料藥均勻度不一致問題。

本發明目的通過下述技術方案實現：一種注射用維生素C制劑的制備方法，包括以下步驟：?

步驟一：稱取適量維生素C粗品，按1Kg維生素C粗品稱取1.9～2.2L無菌70～75%乙醇和注射用水加入投料鍋，加熱至40～50℃，將維生素C粗品投入投料鍋中，邊攪拌邊投入無水碳酸鈉，攪拌至完全溶解后加入維生素C總投料重量的0.5～1‰的乙二胺四乙酸（EDTA），用活性炭粉脫色15～30min；溶液過濾，濾液再經過無菌過濾，壓入結晶鍋；?

步驟二：結晶鍋水浴加熱至40～50℃，保溫，開啟攪拌，加入無水乙醇，加入完畢繼續攪拌15～30min；再將水浴降溫至5～15℃，加入維生素C無菌粉，其中，維生素C粗品：無菌維生素C之重量比為（5～7）：1，或者，為促進結晶，也可先加入無水乙醇，再加入晶種，繼續加入無水乙醇，加入完畢繼續攪拌15~30min；再將水浴降溫至5~15℃，加入適量維生素C無菌粉；

步驟三：料液經過濾，濾餅為結晶，用無水乙醇浸泡5～10min，抽濾，結晶入烘箱干燥；冷卻烘箱，將結晶過篩，得維生素C的無菌原料藥，產品過篩裝入無菌桶中；

其中，所述的維生素C總的投料量與碳酸鈉的投料量的重量比為（4～6）：1。具體為所述的維生素C總的投料量與碳酸鈉的投料量的重量比為4：1，5：1或6：1，優選4：1。

采用上述方法的機理是：維生素C分子結構中具有二烯醇結構和內酯環，和碳酸鈉反應可生成維生素C單鈉鹽（見結構式1），因雙鍵使內酯環變得較穩定，不致發生水解。從而減少了維生素C制劑在貯藏過程中的降解，提高了制劑的長期穩定性。維生素C單鈉鹽結構式為：

（式1）。

在上述方案基礎上，具體步驟一中70～75%乙醇與注射用水的體積比為1：（3.5～4）。

在上述方案基礎上，所述步驟一中維生素C粗品投料量與步驟二中無水乙醇總加入的重量體積比為1：（6～10），具體較佳為1：6，1：8或1：10。

在上述方案基礎上，所述步驟一中活性炭粉的用量為維生素C粗品投料重量的2～2.2%。