[發明專利]3-(2-異丁基-5-(4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸及其制備方法

無效

• 申請號: 201110446745.7
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN103183634A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 饒子和;楊誠;李治國;張煒程
• 申請（專利權）人: 天津市國際生物醫藥聯合研究院有限公司
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;A61K31/45;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京德恒律師事務所 11306
• 代理人: 陸鑫;房嶺梅

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言涉及3-(2-異丁基-5(4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸化合物、其制備方法及用途。

背景技術

風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性疾病，是主要致殘性疾病之一，世界范圍內的平均患病率約1％；我國約有400萬患者，患病率約為(0.32-0.34)％.主要表現為滑膜組織異常增生，隨著病情發展最終導致漸進性軟骨與骨損傷。病理過程中滑膜細胞發生非常重要的生物學變化，除了表達彈性蛋白酶以及膠原蛋白酶外，還參與淋巴細胞、巨噬細胞募集、活化相關的細胞因子以及粘附分子，共同調節RA的病理生理學過程。目前治療RA還沒有特效藥，常規的治療手段只能緩解疼痛、減輕炎癥、減緩或終止關節破壞、提高病人的健康度和行動能力。臨床上常用的藥物包括非甾類抗炎藥、慢性抗風濕藥、免疫抑制劑、皮質激素、生物制品等。所以現在迫切需要發現潛在的新型抗風濕性關節炎藥物的靶點，開發能有效治療RA并且縮短治療周期的新藥。

研究發現炎癥細胞因子的產生和MMP的激活在RA的發生發展過程中發揮著重要作用。而c-Fos/activator?protein-1通過與相應基因的啟動子的AP-1序列相結合，直接控制炎癥細胞因子和下游MMP的表達，從而對RA的發生造成影響。所以可以通過對AP-1-DNA復合物進行3D藥效團模擬篩選出抑制AP-1表達先導化合物的結構。Tsuchida等發現一個新型的環狀二硫十肽Ac-cyclo[Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys]-NH2具有抑制AP1活性的功能，通過3D藥效團模型篩選出具有生物活性的肽類治療藥物，然而由于目前肽類藥物生物利用度較低，藥效不是十分良好，所以作者通過幾種文獻報道的方法將活性肽轉化為非肽類小分子-類肽物，類肽物能夠通過有機化學的方法合成。作者想通過化學設計方法和3D數據庫搜索尋找新的先導化合物，設計并合成具有良好的治療效果的新型小分子AP1抑制劑化合物。但由于通過以上兩種方法難以尋找到相應的先導化合物，作者通過Lead-Hopping策略，設計藥物骨架，確定藥效團要素，進行藥物骨架定位及取代位點替換，電腦評估設計藥物分子的可行性，得到benzophenone結構。

發明內容

本發明對苯甲酮結構進行重新設計優化，準備合成了一系列苯甲酮類似物，用與哌啶形成酰胺鍵，并帶有不同的取代基，為一類苯甲酮類似化合物。藥理活性結果表明，該類化合物對AP1蛋白具有明顯的抑制作用，其可以用于開發治療風濕性關節炎等多種疾病。下面為制備3-(2-異丁基-5(4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法具體步驟：

步驟a：使化合物

經過氧化反應生成式(II)化合物

步驟b：使式(II)化合物在100℃在二氯亞砜溶劑中發生酰化反應生成式(III)化合物

步驟c：使式(III)化合物在-10℃-0℃堿性環境下與4-羥基哌啶在溶劑中催化劑作用下反應生成式(IV)化合物

步驟d：使(IV)化合物在堿性條件下與1-溴-2-甲基丙烷反應生成式(V)化合物

步驟e：使式(V)化合物在強堿性條件下開環生成式(VI)化合物，

步驟f：使式(VI)化合物在酸性條件下還原氫化生成式(VII)化合物，

步驟g：使式(VII)化合物在堿性性條件下與1-碘-2甲基丙烷反應生成式(V?III)化合物，

步驟h：使式(V?III)化合物在堿性性條件下水解反應生成式(IX)化合物，

根據本發明所述的制備方法，其中，在步驟a中所述的氧化反應包括：使式(I)化合物在70℃-90℃下在溶劑中與酸混合至預定時間，然后向混合溶液中分批加入活化好的二氧化錳進行氧化反應，然后用弱氧化劑氧化得到式(II)化合物。其中所述溶劑為氯苯和二甲基亞砜，所述氧化劑為活化的二氧化錳或者高錳酸鉀，所述的酸包括鹽酸和濃硫酸，所述的弱氧化劑為次氯酸鈉溶液，以及所述預定時間在20分鐘至1小時的范圍內。

在步驟b中，使式(II)化合物在100℃發生酰化反應包括，所述溶劑包括二氯亞砜或二氯甲烷，所述酰化催化劑選自1-羥基苯并三唑(HOBt)或者二甲氨基吡啶(DMAP)。