[發明專利]3-(2-異丁基-5-(4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸及其制備方法

無效

• 申請號: 201110446745.7
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN103183634A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 饒子和;楊誠;李治國;張煒程
• 申請（專利權）人: 天津市國際生物醫藥聯合研究院有限公司
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46;A61K31/45;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京德恒律師事務所 11306
• 代理人: 陸鑫;房嶺梅

1.制備3-(2-異丁基-5(4-異丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法，包括下列步驟：

步驟a：使化合物

經過氧化反應生成式(II)化合物

步驟b：使式(II)化合物在100℃在二氯亞砜溶劑中發生酰化反應生成式(III)化合物

步驟c：使式(III)化合物在-10℃-0℃堿性環境下與4-羥基哌啶在溶劑中催化劑作用下反應生成式(IV)化合物

步驟d：使(IV)化合物在堿性條件下與1-溴-2-甲基丙烷反應生成式(V)化合物

步驟e：使式(V)化合物在強堿性條件下開環生成式(VI)化合物，

步驟f：使式(VI)化合物在酸性條件下還原氫化生成式(VII)化合物，

步驟g：使式(VII)化合物在堿性性條件下與1-碘-2甲基丙烷反應生成式(V?III)化合物，

步驟h：使式(V?III)化合物在堿性性條件下水解反應生成式(IX)化合物，

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟a中所述的氧化反應包括：使式(I)化合物在70℃-90℃下在溶劑中與酸混合至預定時間，然后向混合溶液中分批加入活化好的二氧化錳進行氧化反應，然后用弱氧化劑氧化得到式(II)化合物。其中所述溶劑為氯苯和二甲基亞砜，所述氧化劑為活化的二氧化錳或者高錳酸鉀，所述的酸包括鹽酸和濃硫酸，所述的弱氧化劑為次氯酸鈉溶液，以及所述預定時間在20分鐘至1小時的范圍內。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟b中，使式(II)化合物在100℃發生酰化反應包括，所述溶劑包括二氯亞砜或二氯甲烷，所述酰化催化劑選自1-羥基苯并三唑(HOBt)或者二甲氨基吡啶(DMAP)。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟c中，使式(III)化合物在-10℃-0℃堿性環境下形成酰胺鍵化合物，所述溶劑選自二氯甲烷或者氯仿，所述縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、二環己基碳二亞胺(DCC)或者N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)，所述酰化催化劑選自1-羥基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)或者N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-NHS)，所述堿選自4-甲基嗎啡啉、三乙胺(TEA)或者二異丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺(DMF)，以及所述時間在20分鐘至1小時的范圍內。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟d中，使(IV)化合物在堿性條件下催化劑作用下與1-溴-2-甲基丙烷反應生成式(V)化合物，所述溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，所選催化劑包括碘化鉀或四丁基溴化銨，所述堿性條件包括鈉或者氫化鈉。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟e中，使式(V)化合物在強堿性條件下開環生成式(VI)化合物，其中所述溶劑為甲醇，所述強堿性條件為甲醇鈉，調節pH所用酸為鹽酸。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟f中，使式(VI)化合物在酸性條件下還原氫化生成式(VII)化合物，其中所用的酸為乙酸和甲酸鈉，所用的還原劑為5％的鈀碳或2.5％的釕碳。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟g中，使式(VII)化合物在堿性性條件下與1-碘-2甲基丙烷反應生成式(VIII)化合物，使(IV)化合物在堿性條件下催化劑作用下與1-溴-2-甲基丙烷反應生成式(V)化合物，所述溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，所選催化劑包括碘化鉀或四丁基溴化銨，所述堿性條件包括鈉或者氫化鈉。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其中，在步驟h中，使式(V?III)化合物在堿性性條件下水解反應生成式(IX)化合物，其中所用溶劑包括異丁基酮和甲醇，所用酸為濃硫酸，所用堿為20％的氫氧化鈉水溶液。