[發(fā)明專利]N-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110445909.4
• 申請日: 2011-12-28
• 公開（公告）號: CN102491912A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭玉林;張道凌;于永宏;姜文婷;劉明
• 申請（專利權(quán)）人: 上海新先鋒藥業(yè)有限公司;上海新亞藥業(yè)有限公司;遼寧美亞制藥有限公司
• 主分類號: C07C225/06
• 分類號: C07C225/06;C07C221/00
• 代理公司: 上海東亞專利商標(biāo)代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明N-甲氧基苯基-N-（乙酰）甲基胺合成方法涉及一種藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁酮的中間體的合成方法。

背景技術(shù)

許多β-內(nèi)酰胺類抗生素是在?20世紀(jì)60年代至80年代發(fā)展起來的，并隨著抗生素耐藥性的出現(xiàn)而得到持續(xù)發(fā)展。因其在治療方面的高效和低毒性而得到廣泛的認(rèn)同。并成為細(xì)菌感染性疾病的臨床治療基石。然而過去50年的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致了臨床上許多重要的細(xì)菌對這些內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥。這些耐藥表型已經(jīng)減少了臨床上對β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用頻度。這種耐藥性問題的持續(xù)存在促使人們研發(fā)對β-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，高效抑制性的新型抗生素復(fù)合物。目前天然的β-內(nèi)酰胺類抗生素的篩選已近乎枯竭，人們將注意力轉(zhuǎn)移到人工合成的β-內(nèi)酰胺類抗生素中去。

青霉烯是一種新型的非典型的β-內(nèi)酰胺類復(fù)合物，于1977年設(shè)計(jì)并研制成功，其分子結(jié)構(gòu)包含了一個青霉素和頭孢菌素融合而形成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)，即向青霉素骨架中引入雙鍵。這類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，而且抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。

1984年Merk公司首先發(fā)明了一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的新型抗生素——碳青霉烯類抗生素，這種抗生素對革蘭氏陽性菌和陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)抗菌活性，且對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，是目前抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺類抗生素，也是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。

與碳青霉烯相比，青霉烯對厭氧革蘭陽性菌和多數(shù)革蘭陰性菌的抗菌活性均等同于或優(yōu)于頭孢菌素及青霉素類抗生素。青霉烯還具有優(yōu)于碳青霉烯的特點(diǎn)，其母體化合物和酯型前藥可口服吸收，不易被β-內(nèi)酰胺酶水解。同時對腎脫氫肽酶較碳青霉烯穩(wěn)定。

4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁酮（4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮，以下簡稱4-AA，見結(jié)構(gòu)式1）是新型高效抗菌藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關(guān)鍵中間體，可用于合成亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和法羅培南等。此化合物有三個手性中心，存在8種立體異構(gòu)體，有較大的合成難度，合成步驟較多。

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Base-induced?cyclization?of?(2R,3R)-(2S,3R)-N-2,4-dimethoxybenzyl-N-?bis?(ethoxycarbonyl)methyl-2-bromo-3-hydroxybutylamide?[J].?Chemistry?Letters，?Vol.12,?No.2(1983)：169-172中，利用6-氨基青霉烷酸作為手性原料，合成了4-AA，但是產(chǎn)品收率較低。

Recent?Progress?in?the?Synthesis?and?Chemistry?of?Azetidinones?[J].?Tetrahedron，Volume?59,?Issue?39,?September?2003：7631-7649中，以酰氯或重氮酮作為烯酮前體，同亞胺發(fā)生親核加成反應(yīng)成環(huán)。該法反應(yīng)步驟簡潔，產(chǎn)品收率高，但最終產(chǎn)物有3種存在形式?(順式、反式、順反異構(gòu)共存)，亞胺和酰基氯的取代基、溶劑的性質(zhì)、試劑的添加順序都直接影響氮雜環(huán)丁酮的生成和產(chǎn)物的立體構(gòu)型。

EP?0167154?(A1)中，通過手性烯醇（硫）醚與磺酰氯異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng)來合成4-AA，該法已用于工業(yè)化生產(chǎn)。

A?new?simple?route?for?the?synthesis?of?(±)-2-azetidinones?starting?from?β-enaminoketoesters?[J].?Tetrahedron?Letters，Volume?40,?Issue?38,?September?1999：?6995-6998中，介紹一種以簡單分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)、較好的收率和較高的立體選擇性實(shí)現(xiàn)了外消旋體氮雜環(huán)丁酮的合成路線，即以乙酰乙酸甲酯為原料，在乙酰丙酮鋅的催化作用下，同氰甲酸酯反應(yīng)生成β-氨基酮酯，經(jīng)N保護(hù)后，分別進(jìn)行碳氧雙鍵和碳碳雙鍵的還原，最后環(huán)化得到氮雜環(huán)丁酮。

不對稱催化合成是近年新開發(fā)的技術(shù)，JP?2231471?(A)中將該技術(shù)用于4-AA的合成，通過不對稱合成控制產(chǎn)物立體構(gòu)型，建立符合構(gòu)型要求的3個連續(xù)手性中心，成功實(shí)現(xiàn)了非天然（碳）青霉烯的合成。