[發明專利]阿森那平的制備方法

無效

• 申請號: 201110445812.3
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN103183680A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 肖鋒;唐開勇;胡峰;呂偉
• 申請（專利權）人: 上海華拓醫藥科技發展股份有限公司;上海華升生物科技有限公司
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

技術領域

本發明涉及抗精神抑郁藥物阿森納平，具體涉及一種阿森納平的新的制備方法，以及用于該方法中的新的中間體化合物。

背景技術

阿森納平(asenapine)，化學名為反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]-氧雜卓并[4，5-C]吡咯，是一種具有中樞神經系統抑制活性且具有抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物。研究已經證實阿森納平馬來酸鹽是一種廣譜高效的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的拮抗劑，具有較強的抗精神病活性，并且可以用于治療抑郁癥。已有報道稱阿森納平制劑可用于精神病類疾病的臨床治療，因此大規模合成該藥是必需的。

美國專利US?4145434公開了一種阿森納平的一般合成方法，其合成路線如下圖所示：

該方法首先以取代苯乙酸化合物2與氯化亞砜/N-甲基肌氨酸甲酯反應生成酰胺化合物3，隨后在叔丁醇鉀/甲苯體系中閉環得到二酮化合物4，進一步與PPA作用閉環得到烯酰胺5，然后在甲醇/金屬鎂體系中使還原雙鍵得到順/反式內酰胺的混合物6，最后將二者通過柱層析分離，LiAlH₄/AlCl₃還原，即得到目標化合物阿森納平和順式內酰胺化合物1a。但是由于產物中順式內酰胺1a占優，所以該路線收率極低，成本高，不適合工業大生產。

因此，目前亟須需要尋找一條新的阿森納平的合成工藝，該新工藝應當具有成本低廉、產率和純度高、易于工業生產且避免使用高毒性的溶劑或試劑等優點。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種阿森納平的新的制備方法，以克服上述缺陷。本發明通過簡單、易于工業化的生產工藝，合成得到高純度的阿森阿平，從而為當前阿森納平藥物的臨床應用研究提供一定幫助。

本發明以便宜易得的2，5-二氯苯甲酸為原料，經酯化、還原、氯代、取代、氧化、julia反應、催化、烏爾曼反應等，最終制得目標化合物阿森納平I。其工藝路線如下：

本發明所述的式I結構的阿森納平或其藥學上可接受的鹽的制備方法，具體包括以下步驟：

(1)以2，5-二氯苯甲酸為原料，在酸性條件下與甲醇酯化反應得化合物8；

(2)化合物8在有機溶劑中，經還原劑還原得化合物9；

(3)化合物9在有機溶劑中，經氯化亞砜氯代得化合物10；

(4)化合物10在有機溶劑中，與化合物11反應得化合物12；

(5)化合物12在有機溶劑中，經氧化劑氧化得化合物13；

(6)化合物13在有機溶劑、堿性條件下與化合物14經Julia反應得化合物15；

(7)化合物15與化合物18在合適的酸催化劑下得化合物19；

(8)化合物19在有機溶劑、堿性條件下，以銅粉為催化劑，經烏爾曼反應得目標化合物阿森那平I。

其中，上述制備方法中，所述的有機溶劑選自：THF、二氯甲烷、氯仿、酮類溶劑、甲苯、苯等，其中酮類溶劑優選丙酮。

所述的酸性條件如稀硫酸或稀鹽酸，所述的堿性條件是指如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、DMAC中的一種或多種溶液。

所述的還原劑為氯化鋰和/或硼氫化鉀。

所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸或過氧乙酸，所述的合適的酸催化劑如三氟乙酸。

所述化合物18的制備包括：a)化合物16與甲胺在悶罐中反應得化合物17；b)化合物17經曼尼希反應得化合物18。

本發明的優點

(1)以2，5-二氯苯甲酸為起始原料，易得且價格便宜，每步反應均為常規反應，反應條件溫和，使該工藝符合藥品生產的要求；(2)且本發明不涉及順反異構體轉位，簡化了工藝，便于操作；(3)總收率大大提高，降低了生產成本，且產品純度高，經HPLC檢測，純度≥99.5％。

具體實施方式

以下結合具體實施例進一步詳細描述本發明的技術方案，但所述實施例不限制本發明的保護范圍。

實施例1化合物8的合成

將50g?2，5-二氯苯甲酸(化合物7)溶于150ml甲醇中，加入稀硫酸7ml，回流8小時，降溫后加入適量碳酸鈉溶液至中性，減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯提取產物，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，去除干燥劑，旋蒸得油狀物，即化合物8，收率約98％，直接投入下步反應。

實施例2化合物9的合成