[發明專利]制備富含新型對薄荷烷化合物的方法

無效

• 申請號: 201110445414.1
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN102531857A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: M·B·厄爾曼;J·W·斯諾
• 申請（專利權）人: 瑞內森茲有限責任公司
• 主分類號: C07C47/32
• 分類號: C07C47/32;C07C45/58;C07C61/08;C07C51/16;C07C51/235;C07C69/75;C07C67/14;C07B43/06;C07C233/58;C07C233/63;C07C231/02;C07C255/44;C07C253/30
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 夏正東

技術領域

本發明涉及一種制備富含新型對薄荷烷化合物的方法，其為香精和香料工業中有用的中間體。

背景技術

生理冷卻化合物，或冷卻劑，是許多消費品中普遍存在的成分，例如口香糖、牙膏、漱口劑、洗發劑、乳液及其他食品和化妝品。用化學方式激發人類的冷感受器，它們引發消費者產生令人愉快的降溫和清涼感受，提高產品的整體吸引力。

已知的冷卻劑包括醇、二醇、醚、酯、酮酯、縮酮、羧酰胺及其他化合物(參見，例如Erman，Perfumer?&?Flavorist?32(2007)20，和Leffingwell，“冷卻成分和它們的作用機理(Cooling?Ingredients?and?Their?Mechanism?of?Action)”，化妝品科學和技術手冊(Handbook?of?Cosmetic?Science?andTechnology)，第3自版.(2009)，pp.661-675。

在羧酰胺冷卻劑中，N-取代的對薄荷烷-3-羧酰胺，這里以“WS-3”、“WS-5”和“G-180”為例，由于其在消費品中杰出的冷卻力和性能而尤為重要。WS-3和WS-5由Wilkinson?Sword?Ltd.首先合成(參見，例如美國專利4,150,052)。G-180由Givaudan?SA在晚得多的時候合成(美國專利7,414,152)。所有這些典型的冷卻劑均為對薄荷烷-3-羧酸的衍生物，即已知的WS-1，該物質是它們合成的起始材料。WS-1首先轉化為其的酰氯WS-1-Cl，一般采用亞硫酰氯或三氯化磷，然后通過酰氯與相應胺的反應轉化為N-取代酰胺(方案1)。該方案也顯示了通過薄荷基氯化鎂的羰基化接著水解合成WS-1(英國專利1，392，907，“Rowsell”)。

方案1

重要的是，Rowsell教導了在格氏試劑制備步驟中，當使用0.5-2M薄荷基氯化物(或其他鹵化物)時，得到的WS-1僅含有70％的“常規”平伏型異構體和30％的“不需要的”軸向(新型)異構體。Rowsell還教導了可通過增加薄荷基氯化物的濃度至＞4-5M來改變該比例以利于常規異構體(95-99％的常規相對于1-5％的新型)。接著這個先導的工作，以方案1所示的立體化學，所有對薄荷-3-羧酰胺冷卻劑被制備并以實用的常規異構體純度(通常97+％)出售。市場樣品的分析證實了該立體化學。

特別地，該立體化學反映了1-薄荷醇-{CAS索引名：“環己醇，5-甲基-2-(1-甲基乙基)-，(1R，2S，5R)-”}，一般作為薄荷基氯化物的起始材料用于冷卻劑的工業合成(方案2)。注意薄荷醇和冷卻劑的碳編號順序在對薄荷烷命名法中與CAS慣例不同，如方案2中官能團“X”結構所示。

方案2

因此，直到最近，所有市售對薄荷烷-3-羧酰胺冷卻劑均由1-薄荷醇制備并以1-薄荷醇立體化學異構體出售。對于酯冷卻劑也是相同的，包括WS-1酯衍生物WS-4和WS-30(方案3)：

方案3

然而最近，Yelm等(美國專利申請2010/0076080，下文稱為“′080公開”)發現，至少在一些情況下，冷卻劑的新型(對薄荷烷-3-軸向)異構體具有卓越的冷卻特性。根據Yelm，該新型異構體[G-180]出人意料地具有強烈且持續時間長的冷卻作用。其他衍生物的新型異構體，包括薄荷烷羧基酯和其他N-取代的薄荷烷羧酰胺也被制備并發現是有用的冷卻劑(參見“′080公開”的[0009]段)。Yelm還教導了([0030]段)混合G-180的兩種異構體(常規和新型)調節單獨使用常規G-180產生的消極感官作用。新型異構體超越于常規異構體的感官優越性的另一個例子在[0137]段下方的表格中給出：新型-WS-5的起始冷卻速率為61.9，相對地常規WS-5為53.9。

已經發現了新型異構體作為冷卻劑的價值，Yelm等開發了得到常規和新型兩種異構體的合成方案。例如(“′080公開”第[0025]段)，常規G-180可通過WS-1酰氯與氨反應得到無取代的酰胺，接著與4-碘代苯基乙腈進行芳基化來得到(方案4)：

方案4