[發明專利]作為TRPV3調節劑的色原烷衍生物

無效

• 申請號: 201110443796.4
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN103183659A
• 公開（公告）日: 2013-07-03
• 發明（設計）人: 維·薩·普拉薩達奧·林加姆;亞伯拉罕·托馬斯;賈維德·優素?！たㄍ?/a>;尼利馬·坎拉特卡-喬希;維迪亞·加納帕蒂·卡蒂格
• 申請（專利權）人: 格蘭馬克藥品股份有限公司
• 主分類號: C07D311/96
• 分類號: C07D311/96;C07D407/12;C07D405/12;C07D417/12;A61K31/352;A61K31/4709;A61K31/427;A61K31/428;A61P29/00;A61P25/04;A61P25/00;A61P27/02;A61P9/
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;梁興龍

技術領域

本專利申請涉及具有瞬時受體電位香草素3(TRPV3)活性的色原烷(chromane)衍生物。

背景技術

離子移動通過細胞膜通過專門的蛋白實現。TRP通道是一個非選擇性陽離子通道的大家族，起到協助調控離子流和膜電位的作用。TRP通道被分為包括TRPV家族在內的6個亞家族。TRPV3是TRP通道的TRPV類的成員。

TRPV3是鈣通透性的非選擇性陽離子通道。除了鈣離子，TRPV3通道對其他陽離子、如鈉離子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通過調節陽離子(如鈣離子和鈉離子)流來調節膜電位。TRPV3受體在機理上有別于電壓門控鈣通道。通常，電壓門控鈣通道對膜去極化進行應答，并打開通道以允許鈣離子從胞外基質流入，從而引起胞內鈣水平或濃度的增加。相反，非選擇性的L型(long-lasting)TRP通道在離子濃度方面產生更持久的變化，并且該通道是配體門控的(通過化學試劑如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和熱進行調節)。這些機理上的不同伴隨著電壓-門控通道和TRP通道結構上的差異。因此，盡管在多種細胞類型中和應答眾多刺激方面有很多不同的通道起到調節離子流與膜電位的作用，認識到不同種類的離子通道之間在結構性、功能和機理方面的顯著差異十分重要。

TRPV3蛋白是在皮膚細胞(Peier等，Science(2002)，296，2046-2049)和背根神經節、三叉神經節、脊髓和腦(Xu等，Nature(2002)，418，181-185；Smith等，Nature(2002)，418，186-188)中表達的熱敏通道。在角質形成細胞系中，TRPV3的刺激引起炎癥介體、如白細胞介素-1的釋放。因此，TRPV3也可在調節由炎癥刺激的釋放引起的疼痛和炎癥中發揮重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于篩選分析，以鑒別對TRPV3(包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蠅TRPV3)的功能進行調節的化合物。US2004/0009537(′537申請)公開了對應于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蠅TRPV3的序列。例如，′537申請的序列編號106和107分別對應于人的核酸序列和氨基酸序列?！?37申請的序列編號108和109分別對應于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。

TRPV3的功能基本上牽涉到疼痛的接收和轉導。因此，期望鑒別并制出可調節TRPV3的一種或多種功能的化合物。

WO?2007/056124、WO?2008/140750和WO?2008/033564公開了用于治療TRPV3介導的多種疾病的TRPV3調節劑、尤其是拮抗劑。

在致力于發現更好的鎮痛藥的過程中，仍然需要對由TRPV3調節的疾病、病癥(conditions)和/或障礙(disorders)進行治療性處理。

發明內容

本專利申請涉及式(I)的化合物：

其中，虛線(.....)為任選的鍵；A為取代或未取代的環烷基、芳基、雜芳基或雜環基團；

Y為-(CHR¹)_r，其中R¹為氫、鹵素或者取代或未取代的烷基；

X為氫、硝基、氰基、鹵素、取代或未取代的烷基、-OR²、-NR³R⁴、-C(O)-R³、-C(O)O-R³、-C(O)NR³R⁴、-S(O)_pNR³R⁴或-S(O)_pR³；

R³和R⁴可相同或不同，獨立地選自氫、-OR²、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基團或雜環基烷基；

R²選自于由氫、取代或未取代的烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基團、環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環基烷基所組成的組；

‘m’為0-2的整數，包含兩端值；

‘n’為0-2的整數，包含兩端值；

‘p’為0-2的整數，包含兩端值；并且

‘r’為0-2的整數，包含兩端值。