[發明專利]關于4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工藝優化

無效

• 申請號: 201110443540.3
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102558026A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 徐余冬;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D211/14
• 分類號: C07D211/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本專利涉及4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工藝的優化。屬醫藥化工技術領域

背景技術

本產品4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶為無色透明的液體。

現有合成工藝：丁基三苯基溴化磷與1-芐基-4-哌啶酮反應后再脫掉芐基，然后與4-溴丁腈對接，再與鄰碘甲苯的格氏試劑反應合成目標化合物。但是上述工藝存在很大的不足之處：在脫芐基的時候出現芐基脫不掉，甚至在較為極限的情況下脫掉芐基后后處理時會將產物旋走，以至于拿不到產物的現象。鑒于此，遂改用Boc哌啶酮進行反應。以避開其中的對實驗要求較高的脫芐基。

發明內容

針對實驗室條件的不足，以Boc哌啶酮代替芐基哌啶酮，并在合成4-丁基哌啶后直接在成鹽的情況下直接投投入下步反應以簡化實驗操作，和對實驗儀器的要求。從而到達降低成本，節約時間的目的。

本發明所述的4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法是：采用較芐基容易離去的叔丁氧羰基從而簡化了操作要求和儀器要求。在三口瓶中加入丁基三苯基溴化磷，四氫呋喃，氫化鈉，攪拌30分鐘，再加入Boc哌啶酮。攪拌過夜。后處理后得4-丁烯基-Boc哌啶酮。在單口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇，催化量鈀碳，氫氣還原，過濾旋干，加入事先做好的HCl/乙醇(100毫升)，攪拌過夜。次日旋干所得物直接投下步反應。在100毫升單口瓶中加入上步所有的4-丁基哌啶，碳酸鉀，4-溴丁腈，加熱至回流5小時。冷卻，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。過柱得4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈。在三口瓶中加入鄰碘甲苯，乙醚，處理好的鎂屑，氮氣保護下室溫攪拌2小時。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈的乙醚溶液。畢加熱回流過夜。次日加入四氫呋喃，2M硫酸，攪拌4小時。再加入2M氫氧化鈉。乙酸乙酯萃取。干燥過濾旋干過柱得目標產物。

上述4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成方法的特征在于：以Boc哌啶酮代替芐基哌啶酮后，還原脫保護都只需在常溫常壓下即可進行，并將化合物3在成鹽的條件下可直接投入下步反應，無需做純化。

上述以Boc哌啶酮，丁基三苯基溴化磷，4-溴丁腈，鄰碘甲苯等為原料合成4-N-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的化學反應及反應式如下：

(1)Boc哌啶酮與丁基三苯基溴化磷在四氫呋喃中得反應反應式如下：

(2)氫化及脫保護反應式如下：

(3)丁基哌啶與4-溴丁腈的反應式如下

(4)4-(4-丁基哌啶)-丁腈與鄰碘甲苯的反應式如下：

反應結束后加入四氫呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，攪拌4小時。再加入2M氫氧化鈉(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥過濾旋干過柱得目標產物900毫克。

具體實施方式

實施例：

在250毫升三口瓶中加入三苯基丁基溴化磷(29.77克)，四氫呋喃(100毫升)，氫化鈉(3克)，攪拌30分鐘，再加入Boc哌啶酮(9.96克)。攪拌過夜。次日加水100毫升，然后用石油醚萃取。干燥旋干過柱得4-丁烯基-Boc哌啶酮(9克)，在500毫升單口瓶中加入4-丁烯基-Boc哌啶酮，乙醇(100毫升)，催化量鈀碳，氫氣還原，4小時。過濾旋干，加入事先做好的氯化氫/乙醇(100毫升)，攪拌過夜。次日旋干所得物直接投下步反應。在100毫升單口瓶中加入上步所有的產物，碳酸鉀(8克)，4-溴丁腈(4克)乙腈(40毫升)，加熱至回流5小時。冷卻，加水50毫升，乙酸乙酯萃取。干燥旋干。過柱得4-(4-丁基哌啶)-丁腈(6.22克)在100毫升的三口瓶中加入鄰碘甲苯(1克)，乙醚(30毫升)，處理好的鎂屑(0.175克)，氮氣保護下室溫攪拌2小時。滴加4-(4-丁基哌啶)-1-丁腈(1.6克)的乙醚(30毫升)溶液。畢加熱回流過夜。次日加入四氫呋喃(15毫升)，2M硫酸6毫升，攪拌4小時。再加入2M氫氧化鈉(6毫升)。乙酸乙酯萃取。干燥過濾旋干過柱得目標產物900毫克。