[發(fā)明專利]一種藤甲酰苷的生產(chǎn)工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110443519.3
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102532212A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐利鋒;王洋;陳燁;劉舉;周云鵬;劉革萍;張秋實
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧大學(xué)
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗癌活性的化合物藤甲酰苷的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)

藤甲酰苷是以具有抗癌活性的天然產(chǎn)物藤黃酸為結(jié)構(gòu)母核，對其進(jìn)行化學(xué)修飾得到的。藤黃酸是一種天然產(chǎn)物，是中藥藤黃的主要活性成分。具有明顯的抗癌活性，能選擇性地殺死癌細(xì)胞，而對正常的造血系統(tǒng)和白細(xì)胞沒有影響，但其毒性大、水溶性差等缺點限制其應(yīng)用。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對藤黃及其活性成分藤黃酸等做了大量的研究工作并致力于提高藤黃酸的水溶解度及生物利用度的研究。尤啟冬等人在發(fā)明專利（公開號CN?15313448?A）中提出了以藤黃酸類化合物與不同堿基或離子形成水溶性的復(fù)合物。金彪等人在發(fā)明專利（公開號CN?1390839A?和?公開號?CN?1498889A和公開號CN?1470516?A）中又提出了以藤黃酸類化合物與堿金屬離子成鹽等，是從提高藤黃酸類化合物的水溶性方面著手進(jìn)行提高其藥用價值的研究。

在對藤黃酸類衍生物構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，藤甲酰苷是在以藤黃酸結(jié)構(gòu)為母體，對其6位酚羥基結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，引入含吡喃糖結(jié)構(gòu)基團(tuán)來增大其極性與水溶性，以實現(xiàn)提高其生物利用度的目的。活性測試表明對K562、?SMMC7721、?A549、?LoVo和HL-60等腫瘤細(xì)胞具有較好的進(jìn)行抑制作用。

傳統(tǒng)藤甲酰苷的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，采用硅膠柱分離，使得生產(chǎn)周期長，產(chǎn)率降低，生產(chǎn)成本提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的化學(xué)合成藤甲酰苷的生產(chǎn)工藝。

本發(fā)明的藤甲酰苷生產(chǎn)工藝，其步驟如下：

（1）在縮合劑與催化劑存在下，氮氣保護(hù)，藤黃酸與甲醇在有機(jī)溶劑中，于10–70?℃溫度下反應(yīng)3-10小時，反應(yīng)液倒入水中，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，干燥，過濾，濾液減壓濃縮得藤黃酸甲酯；

其中，所述的縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）、N,?N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或濃硫酸；優(yōu)選為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）或N,?N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。

所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-羥基苯駢三氮唑(HOBT)或1-羥基-7-偶氮苯駢三氮唑；優(yōu)選為4-二甲氨基吡啶（DMAP）或1-羥基苯駢三氮唑(HOBT)。

有機(jī)溶劑為四氫呋喃和/或N,N-二甲基甲酰胺，但并不限于四氫呋喃和N,N-二甲基甲酰胺。

（2）氮氣保護(hù)下，將藤黃酸甲酯與4-（3,4,5,6-四-O-乙酰基-β-D-阿洛吡喃糖基）苯甲酰氯在催化劑存在條件下，于0-40℃下在二氯甲烷溶劑中反應(yīng)0.5-7小時，過濾，濾液減壓濃縮后加水，乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，干燥，過濾，濾液再減壓濃縮得四乙酰藤甲酰苷；

其中，所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯駢三氮唑、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二異丙基碳二酰亞胺、疊氮磷酸二苯酯、吡啶、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉的一種或兩種以上的混合物；優(yōu)選的，催化劑為4-二甲氨基吡啶（DMAP）、吡啶或三乙胺的一種或兩種以上的混合物。

（3）氮氣保護(hù)下，四乙酰藤甲酰苷和脫乙酰試劑，在甲醇溶劑中于20-65?℃下反應(yīng)5-14小時，將反應(yīng)液過濾，濾液用活性碳脫除雜質(zhì)，減壓濃縮得藤甲酰苷；

其中，所述的脫乙酰試劑為碳酸鉀、乙酸鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、四氫鋁鋰或二丁基氧化錫；優(yōu)選的為二丁基氧化錫、甲醇鈉或氫氧化鈉。

上述的一種藤甲酰苷生產(chǎn)工藝，為了提高產(chǎn)率及目標(biāo)產(chǎn)物的純度，在（1）～（3）步驟中，進(jìn)一步將每一步驟中得到的產(chǎn)物分別進(jìn)行重結(jié)晶。重結(jié)晶時，溶劑可以采用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、水的一種或兩種以上的混合溶劑；優(yōu)選為甲醇、乙醇、甲醇和異丙醇和水的混合溶劑、或乙醇和異丙醇和水的混合溶劑。

本發(fā)明的藤甲酰苷生產(chǎn)工藝如下：

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本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的工藝通過催化劑條件下催化，使反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高；通過萃取、活性碳吸附、重結(jié)晶等后處理方法，使藤甲酰苷的合成脫離了傳統(tǒng)的硅膠柱分離等常規(guī)手段，大大縮短了生產(chǎn)時間并提高了收率和純度，采用本發(fā)明的方法，藤甲酰苷純度可達(dá)99.8%以上，有利于進(jìn)行較大規(guī)模的生產(chǎn)。

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具體實施方式

以下舉出實施例，進(jìn)一步具體地說明本發(fā)明。