[發明專利]卡立普多的合成方法

無效

• 申請號: 201110442622.6
• 申請日: 2011-12-27
• 公開（公告）號: CN102531965A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 劉靜
• 申請（專利權）人: 山東鑫泉醫藥有限公司
• 主分類號: C07C271/12
• 分類號: C07C271/12;C07C269/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體說涉及一種卡立普多的合成方法。

背景技術

卡立普多為甲丙氨酯的衍生物，是氨甲酸酯類精神藥物的典型代表，主要用于治療急性肌肉痙攣和骨骼肌疼痛等，對局部肌肉痙攣及一些神經疾病有良好的療效，無成癮性，毒副作用小，在臨床醫學上得到較為廣泛的應用并得到了廣大醫患的好評。

此藥物被多國藥典所收載，具有非常大的使用需求。

目前卡立普多重要中間體5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮的合成存在三種工藝：

(1)光氣路線

是由2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇與光氣反應，所得產物與異丙胺進行胺解，然后再次與光氣反應，在進行氨化；此路線污染大，逐漸被淘汰。

本路線使用的光氣逐漸被液體光氣(雙光氣)和固體光氣(三光氣)取代，2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇與三光氣生成環狀碳酸酯，然后胺解，與氰酸鈉合成卡立普多的粗品，最后通過精制制備卡立普多。

本路線收率低，環境壓力大，勞動保護要求高，因此在工業化生產中逐步放棄了本路線。

(2)碳酸酯路線

以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇為原料，與碳酸二乙酯在金屬醇化物作用下縮合，制得5-甲基-5丙基-1，3-二氧六環-2-酮，用異丙胺胺解制備得2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯，再和氰酸鈉反應生成卡立普多粗品。此路線在美國專利US2937119中已經報導，針對此專利存在的條件苛刻、收率低、質量穩定性不足、難以工業化的缺點，中國專利200510046686.9進行了改進。

利用此路線合成卡立普多，有效的降低了環境污染，提高了收率，比光氣化路線更容易實現工業化生產。

(3)尿素路線

中國專利200810110874針對碳酸二乙酯路線中成本較高、收率不穩定等問題，利用廉價、易得的尿素代替碳酸二乙酯制備卡立普多關鍵中間體：5-甲基-5丙基-1，3-二氧六環-2-酮。

由卡立普多重要中間體5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮合成卡立普多主要是通過異丙胺胺解生成2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯，然后通過與氰酸鹽和無水HC1氣體反應制備卡立普多。

然而此路線只是改變了合成卡立普多關鍵中間體的過程，并沒有涉及卡立普多的合成工藝，在卡立普多合成中依然存在一些問題：利用氰酸鹽、無水氯化氫氣體和2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯反應制備卡立普多的過程中，存在著反應條件苛刻、難以控制，并且反應的原料氰酸鹽的價格昂貴，存在著較大的不足。

發明內容

本發明的目的是提供一種卡立普多的合成方法，采用廉價的尿素代替成本較高的氰酸鹽、無水HCl氣體與卡立普多中間體2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯反應制備卡立普多。

本發明所述的一種卡立普多的合成方法，以合成的5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮為原料，5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮與異丙胺發生胺解反應，生成2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯，2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯與尿素在金屬氧化物的催化下發生縮合反應合成卡立普多。

其中，5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮的合成方法優選如下：以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇為起始原料，在金屬氧化物催化下與尿素發生縮合反應生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮。

本發明的反應過程由以下方程式表示：

(1)以2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇(II)為起始原料，在金屬氧化物的催化下，與尿素發生縮合反應，生成5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮(I)；

(2)5-甲基-5-丙基-1，3-二氧六環-2-酮(I)與異丙胺發生胺解，制備2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯(III)；

(3)2-甲基-2-丙基-3-羥丙基-N-異丙基氨基甲酸酯(III)在催化劑的作用下與尿素發生縮合，反應生成卡立普多(IV)；

所述的2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇與尿素的縮合反應所用的溶劑優選為正己烷、二氯甲烷、苯或甲苯，反應溫度應當接近尿素的分解溫度，優選控制在85～155℃。